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[#Beginning of Shooting Data Section]
Nikon COOLPIX5700
Longitud Focal: 13.7 mm
Balance de blanco: Preselección
Relación de zoom digital: 1.00
2007/04/22 11:37:34
Modo de exposición: Manual
Modo de AF: AF-S
Comp. de saturación: 0
JPEG (8 bits) Fino
Modo de medición: Puntual
Comp. de tono: Automático
Nitidez: Automático
Tamaño de la imagen: 2560 x 1920
1/60 seg. - f/6.9
Modo de sincronización del flash: No montado
Reducción de ruido: Desactivado
Color
Compensación de exposición: 0 EV
Lente del convertidor: Ninguno
Sensibilidad: ISO 100
[#End of Shooting Data Section]
Anguloa brevilabris (Simón)[#Beginning of Shooting Data Section]
Nikon COOLPIX5700
Longitud Focal: 14.7 mm
Balance de blanco: Luz del sol directa
Relación de zoom digital: 1.00
2005/02/25 17:44:28
Modo de exposición: Manual
Modo de AF: AF-S
Comp. de saturación: +1
JPEG (8 bits) Fino
Modo de medición: Ponderado central
Comp. de tono: Automático
Nitidez: Automático
Tamaño de la imagen: 2560 x 1920
1/15 seg. - f/4.4
Modo de sincronización del flash: No montado
Reducción de ruido: Desactivado
Color
Compensación de exposición: 0 EV
Lente del convertidor: Ninguno
Sensibilidad: ISO 400
[#End of Shooting Data Section]
El nuevo convertidor de montura MC-11 le permite utilizar sus objetivos SIGMA con montura Sigma o Canon en un cuerpo de cámara con montura E de Sony.
La 200 primitiva, se encarga de realizar los servicios de cercanías de Euskotren por el ramal. Las 200 últimamente las están llevando a hacer servicios al ramal, algunos cortos y alguna vez hacen los largos de Bilbao a Donostia-San Sebastián.
Historia:
En 1983, EuskoTren, la empresa ferroviaria pública del País Vasco, contrató con CAF, Babcock & Wilcox y Westinghouse la construcción de 20 unidades de tren eléctricas que comenzaron a circular, como serie 201 a 220, en 1986. Los trenes renovaban el parque heredado de la empresa privada Ferrocarriles y Transportes Suburbanos.
Los trenes incorporaban en aquel momento las más recientes novedades de la tecnología ferroviaria, como equipos “chopper” de tracción, bogies monomotores, convertidor estático, velocidad prefijada y suspensión neumática. El interiorismo específicamente diseñado para trenes de cercanías ha sido la base de los desarrollos realizados posteriormente por EuskoTren, por Feve, Ferrocarrils de la Generalitat Valenciana, Serveis Ferroviaris de Mallorca y por CAF para los ferrocarriles de Argentina.
Tanto el diseño como la fabricación de estas unidades se desarrolló en el País Vasco. CAF construyó los coches motores en Beasain (Gipuzkoa), Babcock & Wilcox construyó los coches remolque en Galindo (Bizkaia) y Westinghouse suministró los equipos eléctricos desde la factoría, ahora desaparecida, de Erandio (Bizkaia). El saber hacer de la factoría de Erandio ha sido heredado por la fábrica de Bombardier presente en Trápaga (Bizkaia).
El viaje inaugural se produjo el 24 de febrero de 1986, con la presencia del entonces Lehendakari José Antonio Ardanza, entre Bilbao y Algorta a bordo de la UT208. En los días posteriores se detectaron algunas anomalías y tuvieron que retirarse algunas unidades.
Los trenes fueron destinados a la línea de Bilbao Plentzia, Bilbao Lezama y Lutxana Sondika. El mantenimiento se realizaba en el depósito de Lutxana, siendo transferidos en 1989 a los nuevos talleres de Sopelana. Con la transferencia del tramo Lutxana Plentzia a Metro Bilbao, la serie 200 ha sido trasladada a los depósitos de Errentería y Durango, dando servicio entre Donostia/San Sebastián y Hendaia, y entre Bilbao Érmua, Bilbao Bermeo y Bilbao-Donostia/San Sebastián.
En 1996, se han construido en la factoría de CAF sita en Irún, 10 remolques intermedios. Posteriormente, en 1999, se construyeron otros 10. Estos nuevos coches incorporan un segundo compresor y convertidor, alcanzando una total redundancia de equipos, por lo que en caso de avería la unidad puede proseguir el servicio al 50 por ciento hasta la llegada a talleres.
El equipo eléctrico, con control de troceador bifásico o “chopper”, está formado por la toma de corriente de la catenaria más cuatro motores longitudinales con una potencia de 960 kW. El freno eléctrico es de recuperación y reostático. La proporción que se utilice, entre freno regenerativo y reostático, depende de las posibilidades de recuperación de energía que existan en la catenaria en el momento de frenado.
La unidad va dotada de convertidor estático para alimentar energéticamente los servicios auxiliares como la ventilación del interior de los coches por aire pulsado, o el compresor del aire utilizado en el freno de discos con accionamiento neumático, y en la apertura y cierre de las puertas.
Las puertas de acceso a las plataformas, tres por cada coche, son de tipo corredera-desplazable. Estas puertas de acceso y las puertas de intercomunicación entre los coches son de accionamiento neumático. La conducción puede efectuarse de modo manual o de forma automática. En este último caso la velocidad de marcha se prefija desde el manipulador del pupitre de conducción.
Los bogies motores son del tipo monomotor, con el motor de tracción suspendido del bastidor y dispuesto longitudinalmente. Actúa sobre los reductores de eje, de doble reducción, a través de árboles cardan. La suspensión primaria es del tipo caucho-acero y la secundaria neumática. La unión de la caja con el bogie se realiza por medio de traviesa bailadora con corona de apoyo y bielas de arrastre. El bogie remolque se diferencia del anterior por la inexistencia de traviesa bailadora. En este caso el apoyo caja-bogie se efectúa directamente, por medio de resortes neumáticos.
En 2007 se procedió a la sustitución del equipo de tracción de la unidad 209 por un nuevo grupo de motores asíncronos trifásicos, suministrado por la empresa vizcaína Team. Si los resultados de la experiencia son positivos, se extenderá esta modificación a las restantes unidades de la serie.
Dos de las unidades, UT206 y UT210, sufrieron daños tras los accidentes de Málzaga en marzo de 2006 y Durango en 2005, respectivamente. Otras tres unidades han sufrido atentados: UT204 en 1989, UT205 en 1990 y UT215 en 1994 y 2002.
Desde 2012 hasta 2013, la empresa ha renovado el exterior de las unidades UT200, y las han pintado de gris, para hacer uniforme el aspecto con las nuevas UT900.
Dracula deltoidea, RL02.[#Beginning of Shooting Data Section]
Nikon COOLPIX5700
Longitud Focal: 18.8 mm
Balance de blanco: Automático
Relación de zoom digital: 1.00
2004/03/05 09:01:40
Modo de exposición: Prioridad a la apertura
Modo de AF: AF-S
Comp. de saturación: +1
RAW (12 bits)
Modo de medición: Ponderado central
Comp. de tono: Automático
Nitidez: Automático
Tamaño de la imagen: 2560 x 1920
1/7.2 seg. - f/4.7
Modo de sincronización del flash: No montado
Reducción de ruido: Desactivado
Color
Compensación de exposición: -1.0 EV
Lente del convertidor: Ninguno
Sensibilidad: Automático
[#End of Shooting Data Section]
Pescatobollea? (sur Colombia EV04)[#Beginning of Shooting Data Section]
Nikon COOLPIX5700
Longitud Focal: 16.8 mm
Balance de blanco: Preselección
Relación de zoom digital: 1.00
2005/08/21 11:56:53
Modo de exposición: Manual
Modo de AF: AF-S
Comp. de saturación: +1
JPEG (8 bits) Fino
Modo de medición: Ponderado central
Comp. de tono: Automático
Nitidez: Automático
Tamaño de la imagen: 2560 x 1920
1/15 seg. - f/5.2
Modo de sincronización del flash: No montado
Reducción de ruido: Desactivado
Color
Compensación de exposición: 0 EV
Lente del convertidor: Ninguno
Sensibilidad: ISO 100
[#End of Shooting Data Section]
Condylago rodrigoi (Urama- Lucho 04)[#Beginning of Shooting Data Section]
Nikon COOLPIX5700
Longitud Focal: 27.3 mm
Balance de blanco: Automático
Relación de zoom digital: 1.00
2005/04/28 11:54:32
Modo de exposición: Manual
Modo de AF: Manual 0.05 m
Comp. de saturación: +1
JPEG (8 bits) Fino
Modo de medición: Puntual
Comp. de tono: Automático
Nitidez: Automático
Tamaño de la imagen: 1600 x 1200
1/30 seg. - f/4.1
Modo de sincronización del flash: No montado
Reducción de ruido: Desactivado
Color
Compensación de exposición: 0 EV
Lente del convertidor: Ninguno
Sensibilidad: ISO 100
[#End of Shooting Data Section]
Dichaea morrisii? (Urrao vía El Carmen de Atrato)[#Beginning of Shooting Data Section]
Nikon COOLPIX5700
Longitud Focal: 27.3 mm
Balance de blanco: Preselección
Relación de zoom digital: 1.00
2004/02/23 12:31:03
Modo de exposición: Prioridad a la apertura
Modo de AF: AF-S
Comp. de saturación: +1
RAW (12 bits)
Modo de medición: Puntual
Comp. de tono: Automático
Nitidez: Automático
Tamaño de la imagen: 2560 x 1920
1/17.2 seg. - f/7.4
Modo de sincronización del flash: No montado
Reducción de ruido: Desactivado
Color
Compensación de exposición: -1.0 EV
Lente del convertidor: Ninguno
Sensibilidad: Automático
[#End of Shooting Data Section]
Panorama de dos tomas verticales.
El Chrysler Crossfire es un automóvil deportivo biplaza motor delantero y tracción trasera de la marca estadounidense Chrysler, que sustituyó al Chrysler Prowler. El coche está construido para Chrysler por Karmann en Alemania y el 89% d de sus componentes son originales de Mercedes-Benz. El modelo equipa motor, caja cambios y chasis del Mercedes-Benz SLK de primera generación con un rediseño exterior total y unos neumáticos y freno de discos de mayor tamaño. Está disponible con carrocerías cupé y descapotable, ambos de dos plazas estrictas.
Existen dos variantes, una es un seis cilindros en V de 3.2 litros de cilindrada y tres válvulas por cilindro, disponible en variantes atmosférica de 218 CV de potencia máxima, y con compresor volumétrico de 335 CV llamada SRT6.
Puede montar dos cajas de cambios; una manual de seis marchas o automática con convertidor de par de cinco .
{Wikipedia}
Deutsch: de.wikipedia.org/wiki/Chrysler_Crossfire
English: en.wikipedia.org/wiki/Chrysler_Crossfire
Español: es.wikipedia.org/wiki/Chrysler_Crossfire
Français: fr.wikipedia.org/wiki/Chrysler_Crossfire
Italiano: it.wikipedia.org/wiki/Chrysler_Crossfire
Zamora, 27/12/2009. Intentando una vista diferente de la Catedral. Tomada con mi nuevo convertidor gran angular Canon WC-DC58N (focal equivalente de 25 mm.).
Nota para los grupos de arte románico: la Catedral de Zamora, construida en la segunda mitad del siglo XII, es de estilo románico tardío. La portada que aparece en esta imagen, de estilo renacentista, fue construida en el siglo XVI para reemplazar a la original, destruida por un fuego.
Trying a different sight of the Cathedral. Taken using my new wide angle converter WC-DC58N (25 mm. equivalent focal length).
A note for the Romanesque art groups: Zamora's Cathedral, built in the second half of the 12th Century, is of late Romanesque style. The front shown in this image, of Renaissance style, was built in the 16th century to replace the original one, destroyed by a fire.
Visita mi blog: http://tecnousuario.blogspot.com/
VACUNAS COVID-19 EN DESARROLLO SEGURAS Y EFICACES: APRENDIENDO DEL PASADO
Artículo de revisión publicado en Nature Journal
La rápida propagación del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) ha provocado una respuesta igualmente rápida con el objetivo de desarrollar una vacuna COVID-19. Estos esfuerzos son alentadores; sin embargo, las evaluaciones integrales de eficacia y seguridad son esenciales en el desarrollo de una vacuna, y podemos aprender de las campañas de desarrollo de vacunas anteriores. En esta perspectiva, resumimos ejemplos de potenciación de la enfermedad asociada con la vacuna, en la historia del desarrollo de vacunas contra el virus sincitial respiratorio (VRS), el virus del dengue (DENV), el SARS-CoV y el coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV), que destacan la importancia de un perfil sólido de seguridad y eficacia, y la presentación de recomendaciones para la evaluación preclínica y clínica de candidatos a vacunas COVID-19, así como para el diseño y optimización de vacunas.
Desde diciembre de 2019, el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) se ha extendido rápidamente por todo el mundo. La intensidad y rapidez de la transmisión del SARS-CoV-2 ha provocado una morbilidad y mortalidad considerables y ha ejercido una presión considerable sobre los sistemas de salud pública de todo el mundo y la economía mundial. En consecuencia, el desarrollo de vacunas y terapias contra COVID-19 es de máxima prioridad y un campo muy activo. Las vacunas pueden prevenir enfermedades en grandes poblaciones a un costo relativamente bajo, por lo que son una herramienta poderosa para mitigar los impactos de COVID-19.
El 16 de marzo de 2020, la vacuna ARNm COVID-19 (ARNm-1273) de Moderna, y la vacuna COVID-19 no replicante de adenovirus tipo 5 (Ad5) vectorizada (Ad5-nCoV) de CanSino entraron en ensayos clínicos de fase I. En abril de 2020, las vacunas COVID-19 inactivadas fabricadas por Sinovac (PiCoVacc), el Instituto de Productos Biológicos de Beijing (BBIBP-CorV) y el Instituto de Productos Biológicos de Wuhan (vacuna inactivada Sinopharm-Wuhan), así como la vacuna de ADN de Inovio (INO -4800), entraron en ensayos clínicos de fase I. Un mes después, cinco candidatos más también habían entrado en ensayos clínicos de fase I, y más de 100 candidatos a vacunas COVID-19 estaban en estudios de laboratorio o preclínicos. La velocidad sin precedentes en el desarrollo de las vacunas COVID-19 es alentadora. Sin embargo, hemos expresado nuestra preocupación por la seguridad de algunos de los candidatos a vacuna COVID-19.
Una dosis alta de vacuna RNAm-1273 protege al ratón contra la infección por SARS-CoV-2 adaptado a ratón, ensayo de desafío sin amplificación inmunopatogénica. PiCoVacc y BBIBP-CorV provocaron anticuerpos neutralizantes (NAbs) en ratones, ratas y primates no humanos, y los primates no humanos en el grupo de dosis alta estuvieron completamente protegidos de la infección por SARS-CoV-2 sin amplificación dependiente de anticuerpos (ADE). La vacuna vectorizada por advenovirus de chimpancé desarrollada por la Universidad de Oxford y AstraZeneca (ChAdOx1 nCoV-19), y una vacuna de ADN producida por la Escuela de Medicina de Harvard en un ensayo de desafío en primates no humanos con SARS-CoV-2, también fueron efectivas para reducir la carga viral sin potenciación inmunopatogénica.
Hasta ahora, se han completado varios ensayos clínicos de fase I/II de la vacuna COVID-19, incluidos los ensayos de Ad5-nCoV, ARNm-1273, ChAdOx1 nCoV-19 y una vacuna de ARNm desarrollada por Pfizer y BioNTech (BNT162b1). Según los resultados informados, todas estas vacunas indujeron anticuerpos contra la proteína proteína S (Spike, espiga, especular) y el dominio de unión al receptor (RBD), incluyendo anticuerpos neutralizantes de SARS-CoV-2 pseudotipado y vivo. Algunos informes han demostrado que los títulos de anticuerpos (NAbs) estaban fuertemente correlacionados con la concentración de IgG de unión a RBD. Muy recientemente AstraZeneca anunció una pausa en el ensayo clínico de fase III de su vacuna ChAdOx1 nCoV-19 debido a una reacción adversa inesperada, aunque el ensayo se ha reanudado en el Reino Unido.
Además, Rusia aprobó recientemente una vacuna COVID-19 heteróloga de primer refuerzo heteróloga basada en vectores Ad26 recombinante y Ad5 recombinante para su uso en decenas de miles de personas después de realizar estudios de fase I/II no aleatorizados. La seguridad de las vacunas sigue siendo una cuestión clave en los ensayos clínicos de fase III y en la aplicación futura de las vacunas, en particular para las inmunopatologías relacionadas con vacunas, que ocurren cuando las personas vacunadas están infectadas de forma natural, como se describe a continuación.
En la década de 1960, los científicos descubrieron que los antisueros antivirales podían provocar un aumento excepcional de infectividad viral de virus animales. Este fenómeno en el que la infección viral puede potenciarse mediante la internalización asociada con los receptores Fc (FcR) de anticuerpos, denominado «amplificación de la infección dependiente de anticuerpos» (ADE, Antibody Dependent Enhancement), se informó entonces de amplificaciones en infecciones por flavivirus y otros virus. Más tarde, se informó que más efectos, mediados por anticuerpos FcR como la activación del complemento y la liberación de citocinas inflamatorias, estaban involucrados en la enfermedad más grave. También se ha observado ADE en animales vacunados después de la exposición viral con el virus correspondiente. Por ejemplo, los gatos inmunizados con una vacuna que expresa la proteína S del virus de la peritonitis infecciosa felina (FIPV) en un vector de virus de la viruela recombinante murieron antes que los animales de control cuando se expusieron a FIPV. Dado que la inmunización pasiva con suero felino, que contiene anticuerpos de alto título reactivo con FIPV felino, también resultó en una enfermedad más rápida después de la exposición a FIPV, la exacerbación de la enfermedad inducida por la vacuna puede atribuirse a ADE. Además de ADE, las respuestas inmunopatogénicas basadas en células T auxiliares (Helper) tipo 2 (células TH2) inducidas por la exposición viral homóloga después de la vacunación también podrían dar como resultado la exacerbación de la enfermedad.
En esta perspectiva, utilizamos el término «potenciación de la enfermedad asociada a la vacuna» (VADE, Vaccine-Associated Disease Enhancement) para describir la exacerbación de la enfermedad tanto dependiente de anticuerpos (ADE) como dependiente de células TH2. Resumimos ejemplos de VADE en la historia del desarrollo de vacunas contra el virus respiratorio sincitial (VRS), el virus del dengue (DENV), el SARS-CoV y el virus del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV), cada uno de los cuales proporciona pistas para el desarrollo de una vacuna Covid-19 segura, y destaca la necesidad de pruebas rigurosas de seguridad clínica y preclínicas.
LECCIONES DE LAS VACUNAS CONTRA EL VRS (VIRUS RESPIRATORIO SINCITIAL).
Ha habido advertencias de que la amplificación de la infección dependiente de anticuerpos (ADE) debe evaluarse completamente para las vacunas contra el coronavirus a fin de evitar que se repita el trágico fracaso de la vacuna contra el VRS. La primera vacuna contra el VRS, basada en el VRS inactivado con formalina (FI-VRS ), entró en un ensayo clínico en 1965, una época en la que ya se habían desarrollado con éxito varias otras vacunas basadas en virus inactivados o atenuados, como las vacunas contra la viruela y la poliomielitis. La vacuna FI-VRS fue bien tolerada y pareció ser moderadamente inmunogénica al principio. Sin embargo, en lugar de proteger a los participantes del estudio, la vacuna FI-VRS mostró un efecto paradójico de reforzamiento de la enfermedad, una potenciación de la enfermedad respiratoria (ERD, Enhanced Respiratory Disease) durante la posterior infección natural por VRS. Entre los 20 lactantes que recibieron la vacuna FI-VRS, 16 requirieron hospitalización, incluidos dos que murieron posteriormente, mientras que solo uno de los 21 participantes del grupo de control fue hospitalizado. Luego, la FDA urgentemente suspendió todos los estudios clínicos de vacunas contra el VRS.
Para dilucidar el mecanismo de ERD en este ensayo de vacuna de VRS, se analizaron las respuestas inmunes humorales y celulares después de la inoculación de FI-VRS. La vacuna FI-VRS indujo (1) la unión a la glucoproteína-VRS pero no indujo anticuerpos neutralizantes (Abs), (2) eosinofilia, y (3) una respuesta exagerada de células T CD4+. No fue hasta la década de 1990, tres décadas después del primer ensayo de FI-VRS, que se identificó una respuesta inflamatoria potenciada por la vacuna, que consistía en una respuesta de células T sesgada de células TH2, que contribuyó a la proliferación exagerada de células T CD4+ y eosinófilos. Este patrón sesgado de células TH2 condujo a una mala estimulación de las células asesinas naturales (NK) y de los linfocitos T citotóxicos CD8+, que de otro modo podrían prevenir las respuestas inflamatorias y de las células TH2 a los antígenos del VRS. Un trabajo reciente sugirió que los grupos carbonilo causados por la fijación de formalina crearon la respuesta potenciada de las células TH2. Sin embargo, también se observó ERD en animales de experimentación inmunizados con glucoproteínas F y G de VRS purificadas que no se fijaron con formalina, lo que sugiere que la fijación con formalina no fue el determinante de la inflamación patógena. Estudios previos habían demostrado que FI-VRS inducía un perfil de citocinas predominante similar a células TH2, como la interleucina-5 (IL-5) y la IL-13, mientras que el VRS vivo, que no causaba ERD, inducía predominantemente una célula T colaboradora tipo 1 con perfil de citocinas similar a célula TH1, como IL-10. Además, algunas vacunas de VRS vivo atenuadas y algunos antígenos de VRS expresados en vectores virales o de ADN no indujeron o sólo indujeron ligeramente ERD en humanos. Una de las razones por las que solo ciertos antígenos inducen ERD podría deberse a que la glicoproteína de superficie del VRS presenta estructuras diversas, induciendo así diferentes respuestas inmunes. De hecho, varios estudios mostraron que los sitios antigénicos expuestos diferían entre las proteínas de superficie de prefusión y posfusión, y que incluso los anticuerpos dirigidos a un sitio compartido podrían no unirse por igual a ambas conformaciones. En particular, otro estudio informó que tanto las proteínas F de posfusión como las de prefusión protegieron a las ratas de algodón vacunadas, siempre que la concentración de antígeno fuera alta y la vacuna contuviera un adyuvante de sesgo de células TH1. Aparte de la respuesta inmune sesgada de las células TH2, los efectos mediados por anticuerpos también pueden contribuir a la ERD. Los anticuerpos neutralizantes (NAbs) no inducidos por el antígeno unido a FI-VRS y los complejos anticuerpo-antígeno estimularon luego la vía del complemento, reforzando así aún más las respuestas inflamatorias.
En 2019, una vacuna contra el VRS basada en un vector de adenovirus que expresa la proteína F del VRS, estabilizada en su conformación de prefusión (Ad26.VRS.preF) aprobó el programa de designación de terapia innovadora de la FDA para la prevención del VRS en adultos mayores. Ad26.VRS.preF indujo un título alto de NAbs y una inmunidad de larga duración sesgada por células TH1 caracterizada por una alta proporción de interferón-γ (citocina de tipo TH1) y citocinas de tipo TH2 (IL-4, IL-5 o IL -10) en ratones adultos y recién nacidos. Sin embargo, el ensayo clínico de Ad26.VRS.preF se realizó solo en adultos de 60 años o más; por lo tanto, una vacuna contra el VRS para bebés sigue siendo difícil de alcanzar. Por lo tanto, a lo largo de los 50 años de historia en exploración de vacunas contra el VRS, hemos aprendido la absoluta necesidad de rastrear la seguridad integral de las vacunas, antes de su aplicación a gran escala, sin importar la urgencia del momento. A partir de la experiencia del VRS, todavía no sabemos qué características de un antígeno provocarán la exacerbación de la enfermedad, aunque sí sabemos que la conformación del antígeno y los estados de prefusión versus fusión son importantes. También hemos aprendido que una respuesta inmune sesgada por células TH2 es dañina. Por ejemplo, un perfil de citocinas similares a células TH2 inducido por antígenos como IL-5 e IL-13, podría activar las células T CD4+ pero estimular poco a las células asesinas naturales (NK) y a las células T CD8+ en un modelo animal o humano. Tal respuesta inmune sesgada por células TH2 podría resultar en potenciación de la enfermedad asociada a la vacuna (VADE) un ensayo de bajo desafío viral. Además, hemos aprendido que la inducción de loa anticuerpos neutralizantes (NAbs) sobre los sitios de unión del anticuerpo es crucial.
LECCIONES DE LAS VACUNAS CONTRA EL DENGUE
De manera similar al VRS, el desarrollo de vacunas contra el virus del dengue (DENV) comenzó con una vacuna basada en virus inactivado. En la década de 1920, Blanc y Cminopetros inocularon a los participantes de un estudio con una vacuna DENV inactivado y atenuado con bilis. Sin embargo, esta vacuna no protegió a los participantes de la exposición posterior a DENV. Posteriormente, muchos estudios encontraron que la infección natural por DENV inducía respuestas sostenidas y de título elevado de anticuerpos neutralizantes (NAbs) para DENV homólogo en los pacientes. Un grupo de investigadores obtuvo una cepa de DENV atenuada mediante el paso en serie de DENV en cerebros de ratones. Una dosis de la vacuna atenuada fue adecuada para inducir NAbs en voluntarios vacunados. El DENV tiene cuatro serotipos (DENV1, DENV2, DENV3 y DENV4), que comparten una similitud considerable en los epítopos antigénicos. Los NAbs inducidos no solo protegieron al paciente de la infección viral homóloga, sino que también presentaron reactividad cruzada con DENV heterólogos. Sin embargo, esta última protección fue de corta duración, de 3 meses a 2 años. Es importante destacar que los anticuerpos cruzados, una vez que caen en concentraciones subóptimas, causaron un mayor riesgo de síntomas graves de dengue después de una infección natural con DENV heterólogo que en individuos sin exposición previa.
Este fenómeno fue ampliamente investigado. Los anticuerpos de reacción cruzada se unen al DENV heterólogo, lo que facilita la entrada del virus en las células diana con receptores Fc (FcR), como los monocitos, macrófagos y células dendríticas. Mientras tanto, los estudios epidemiológicos mostraron que la aparición de dengue severo se asoció con un cierto rango (títulos de anticuerpos DENV de 1:21 a 1:80) de títulos de anticuerpos con reactividad cruzada. Además de potenciar la entrada, los anticuerpos no neutralizantes (non-NAbs) o los anticuerpos (NAbs) por debajo de la concentración óptima, pueden formar complejos con partículas de DENV, que luego inducen respuestas inflamatorias a través de la vía reguladora inmunitaria mediada por FcR, aumentando aún más el riesgo de dengue grave.
Esta claro que la reinfección por el serotipo heterotípico DENV resulta en la amplificación de la infección dependiente de anticuerpos (ADE). Por lo tanto, el siguiente desafío en el desarrollo de la vacuna contra el dengue fue la inducción de NAbs contra los cuatro serotipos de DENV. No fue hasta 2006, 77 años después de que la primera vacuna inactivada contra el dengue fuera probada en humanos, que la primera vacuna tetravalente contra el dengue, CYD-TDV, entró en ensayos clínicos (NCT00384670). CYD-TDV es una vacuna viva atenuada recombinante con los cuatro serotipos de DENV expresados en los genes estructurales del virus de la fiebre amarilla. En 2018, la FDA aprobó la vacuna CYD-TDV para prevenir el dengue causado por todos los serotipos (DENV1-DENV4). Sin embargo, no se permitió la administración de esta vacuna en personas que no hayan sido previamente infectadas con DENV. Esta decisión se tomó porque los análisis clínicos revelaron un riesgo excesivo de dengue grave en los individuos vacunados seronegativos en comparación con los individuos seronegativos no vacunados.
Debido a que el DENV puede infectar células portadoras de FcR, mientras que el SARS-CoV-2 no puede, el ADE de la infección y enfermedad viral puede ser más prominente en el dengue que en el COVID-19, en el que puede ser más leve o incluso estar ausente. Además, la fisiopatología del dengue no es comparable a la del COVID-19; por lo tanto, los mecanismos VADE de DENV posiblemente no estén relacionados con los del SARS-CoV-2. Aún así, se pueden aprender lecciones valiosas de la larga y desafiante tarea de desarrollar una vacuna contra el dengue. Primero, además de la actividad neutralizante, sabemos que el título de anticuerpos inducidos por cualquier vacuna debe evaluarse completamente. Los títulos bajos de anticuerpos neutralizantes (NAbs) causaron ADE en una posterior infección, en lugar de proporcionar protección, como se observa tanto en la infección por DENV como en la infección por VRS. En segundo lugar, los análisis genéticos poblacionales de 103 genomas del SARS-CoV-2 indicaron que el SARS-CoV-2 se había convertido en dos tipos principales (L y S) basados en diferentes mutaciones genéticas en el gen ORF1ab (superpuesto ORF1a y ORF1b) y el gen accesorio ORF8 (gen de alta diversidad y plasticidad estructural). Un estudio posterior descubrió una deleción de 382 nucleótidos en ORF8 durante la evolución temprana del SARS-CoV-2. La variante del SARS-CoV-2 que porta una alteración D614G en la proteína S se convirtió en la más prevalente en la pandemia global. Más de seis coronavirus humanos prevalecen en poblaciones humanas, y muchos más prevalecen en especies de animales salvajes. Hasta ahora no está claro si la mutación y recombinación continua de SARS-CoV-2 podría crear otros serotipos de SARS-CoV-2, o incluso otro nuevo coronavirus. Por lo tanto, sería ideal que los candidatos a vacunas puedan brindar protección contra coronavirus divergentes. En tercer lugar, los datos clínicos de una gran cohorte revelaron que el serotipo, el estado serológico basal y la edad podrían influir en el rendimiento y la eficacia de la vacuna contra el dengue. Estos resultados constituyen una advertencia de que las candidatas a vacuna COVID-19 deben evaluarse exhaustivamente en diversos modelos animales (es decir, animales jóvenes y viejos, machos y hembras) para confirmar su seguridad y eficacia, siendo así que los participantes del estudio en humanos deben reflejar poblaciones diversas. Esto se acentúa aún más por la diferente expresión en gravedad de la enfermedad COVID-19 según edad y sexo, en personas mayores y en hombres expuestos a un mayor riesgo de enfermedad grave durante la infección primaria.
LECCIONES DE LAS VACUNAS CONTRA EL SARS Y EL MERS
Los genomas de SARS-CoV-2 y SARS-CoV comparten una identidad de secuencia del 79,6%, y utilizan el mismo receptor, la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), para ingresar a las células. Por lo tanto, las respuestas inmunitarias inducidas por la vacuna del SARS, que ya se han estudiado, serían útiles en la evaluación de las vacunas candidatas a COVID-19. En 2003, poco después del aislamiento de las partículas virales del SARS-CoV y la liberación de la secuencia del genoma viral, comenzó el diseño de la vacuna contra el SARS. De manera similar a los desarrolladores de la vacuna COVID-19, los investigadores primero buscaron vacunas contra el SARS basadas en virus inactivados, proteínas de subunidades recombinantes y vectores recombinantes. También en 2003, se probó en macacos rhesus una vacuna basada en el vector Ad5 (adenovirus recombinante tipo 5) que expresa la proteína S1 de SARS-CoV, la proteína de la membrana (M) y la proteína de la nucleocápsida 👎. Estas vacunas indujeron respuestas de células T y anticuerpos neutralizantes (NAbs) específicas de SARS-CoV. Ad5-S-SARS-CoV condujo a una reducción sustancial de la carga viral y previno una neumonía grave en hurones. Un vector de Ankara del virus vaccinia modificado recombinante que expresa la proteína S de SARS-CoV provocó una respuesta de NAbs rápida y vigorosa en hurones; sin embargo, se produjo una fuerte respuesta inflamatoria en el hígado de los hurones inmunizados después de la exposición a SARS-CoV. Posteriormente, más estudios demostraron que las vacunas contra el SARS, basadas en virus inactivados o en un vector recombinante, podrían inducir eosinófilos y respuestas inmunitarias sesgadas en células TH2 en un desafío posterior con SARS-CoV en un modelo de ratón, que recuerda a la potenciación de la enfermedad respiratoria (ERD, Enhanced Respiratory Disease) inducida por la vacuna del VRS en infantes. De manera similar, una vacuna inactivada contra el SARS-CoV y una vacuna peptídica derivada de la proteína S de SARS-CoV indujeron daño pulmonar más severo en macacos rhesus después de la exposición a SARS-CoV. Una vacuna de ADN que codifica la proteína S de SARS-CoV indujo respuestas de linfocitos T CD4+ y CD8+ y NAbs en un modelo de ratón y en un ensayo clínico de fase I.
También se observó amplificación de la infección dependiente de anticuerpos (ADE) en vacunas contra el SARS. Una vacuna contra el SARS basada en la proteína S recombinante de SARS-CoV protegió a hámsteres de infección por SARS-CoV, sin embargo los anticuerpos específicos de la proteína S pueden mediar la entrada dependiente de receptores Fc (FcR) en las células B in vitro. Además, los anticuerpos específicos de la proteína S de SARS-CoV diluídos dieron como resultado un aumento de la infectividad del virus y un efecto citopático en una línea celular de promonocitos humanos HL-CZ. Excepto por el ADE, se ha informado que la activación sesgada de macrófagos mediada por anticuerpos está asociada con una lesión pulmonar evidente in vivo. La transferencia pasiva de IgG anti-S anuló las respuestas de cicatrización de heridas, promoviendo el reclutamiento y acumulación de monocitos y macrófagos proinflamatorios en pulmones de macacos después de la exposición viral, lo que indica que los anticuerpos específicos de proteína S de SARS-CoV pueden provocar respuestas inmunitarias patógenas, así como potenciar la gravedad de la enfermedad después de la infección por SARS-CoV. En particular, la evidencia de ADE mediada por IgG anti-S se observó solo in vitro. Por lo tanto, ADE parece un tema menos crítico que otra inmunopatología in vivo mediada por anticuerpos y células TH2.
MERS-CoV pertenece al género Betacoronavirus, que también incluye SARS-CoV y SARS-CoV-2. Desde que el virus se identificó por primera vez en Arabia Saudita en 2012, se han desarrollado vacunas MERS en las que se han aplicado muchas técnicas de vacuna, incluidas vacunas de subunidades, vacunas de vectores virales y basadas en ADN y, vacunas inactivadas y vivas atenuadas. Muchas de ellas podrían inducir respuestas inmunes adecuadas y proteger a los animales vacunados de una infección posterior por MERS-CoV. Sin embargo, dos estudios, de forma independiente, informaron que los ratones vacunados con MERS-CoV inactivado desarrollaron respuestas inmunitarias sesgadas por células TH2 y un aumento de los infiltrados de eosinófilos, después de la exposición viral. Varias líneas de evidencia han demostrado que los anticuerpos específicos de la proteína S-MERS-CoV pueden mediar la amplificación de la infección dependiente de anticuerpos (ADE). Un anticuerpo monoclonal inducido por S1-MERS-CoV recombinante unido a FcR de IgG de la superficie celular y mediado por la entrada viral en células HEK293T que expresan exógenamente FcR y macrófagos, inducidos a partir de monocitos THP-1, expresan de forma endógena FcR a través de vías canónicas dependientes del receptor viral. Los conejos infectados con MERS-CoV desarrollaron anticuerpos específicos de la proteína S-MERS-CoV sin actividad neutralizante y sin protección de los animales contra la reinfección y, de manera preocupante, los conejos reinfectados con MERS-CoV mostraron un aumento de la inflamación pulmonar asociada con la activación del complemento. En general, los signos de potenciación de la enfermedad asociada a la vacuna (VADE) son menos prominentes para las vacunas MERS que para las vacunas contra el SARS. Actualmente, una vacuna de ADN MERS (INO-4700) y dos vacunas basadas en proteína S-MERS-CoV de vector viral han mostrado un perfil de seguridad favorable y han inducido respuestas inmunes humorales y celulares contra MERS-CoV en ensayos clínicos de fase I. Los fenómenos de VADE en el desarrollo de vacunas contra el SARS y MERS descritos anteriormente resaltan aún más las lecciones que hemos aprendido de VRS y DENV. En primer lugar, la vacuna candidata para el SARS-CoV-2 deberá inducir una respuesta equilibrada de células T. En particular, la respuesta inmune de las células TH1 y las células TH2 debe evaluarse en animales y humanos después de la vacunación. En segundo lugar, el fenómeno de que sólo los anticuerpos específicos de la proteína S-SARS-CoV diluidos dieron como resultado un aumento de la infectividad viral indica que VADE está relacionado con el título de anticuerpos en sujetos inmunizados.
MECANISMOS PUTATIVOS DE VADE
Actualmente, los mecanismos que subyacen a la potenciación de la enfermedad asociada a la vacuna (VADE, Vaccine-Associated Disease Enhancement) no se han definido claramente porque su aparición es altamente específica de virus, hospedador y antígeno. Sin embargo, las vacunas tienen varias características en común que pueden inducir VADE in vivo. En primer lugar, es probable que las vacunas contra la infección por virus que se dirigen y se replican en células con receptores Fc (FcR) incluidos el DENV y el virus del Ébola, induzcan VADE en especial ADE. Hasta ahora, solo un estudio ha informado que los monocitos, así como los linfocitos B y T, son susceptibles a la infección activa por SARS-CoV-2, y este informe no ha sido revisado por pares. Por lo tanto, se necesita más esfuerzo para aliviar esta preocupación. En segundo lugar, es probable que las vacunas contra la infección por virus que causen daño inflamatorio produzcan VADE; por ejemplo, SARS-CoV y VRS. Aproximadamente el 13,9% de los pacientes con COVID-19 evolucionaron a una neumonía grave, en la que las respuestas inflamatorias contribuyeron a la patología. Un informe preliminar mostró que la mortalidad a los 28 días fue menor en el grupo de pacientes con COVID-19 que recibieron dexametasona, que tiene efectos antiinflamatorios, además de la atención habitual en comparación con los pacientes que recibieron la atención habitual sola en un ensayo aleatorizado. Sin embargo, la patología parece muy específica del huésped; por tanto, no se ha identificado ningún marcador confirmado con la capacidad de predecir qué paciente progresará al síndrome de dificultad respiratoria aguda. De manera similar, sigue siendo difícil predecir qué antígeno causará VADE. En tercer lugar, es probable que los antígenos que provocan anticuerpos no neutralizantes (non-NAbs) o anticuerpos neutralizantes (NAbs) insuficientes causen VADE. Varias líneas de evidencia han demostrado que tanto la IgG como los NAbs específicos del dominio de unión al receptor (RBD, Receptor-Binding Domain) son detectables en pacientes que se recuperan de COVID-19. Sin embargo, se desconocen tanto la duración de las respuestas de anticuerpos como el potencial de protección a largo plazo contra la infección natural posterior. Existen disparidades en la cinética informada de las respuestas de anticuerpos a la infección por SARS-CoV-2. Por ejemplo, un estudio informó que «las infecciones graves se asociaron con una seroconversión más temprana», mientras que otro informó que «se observaron respuestas de anticuerpos retardadas pero más fuertes en pacientes críticos». Además, dos casos recientes de reinfección por SARS-CoV-2, en Estados Unidos y Ecuador, mostraron síntomas más severos en la segunda ronda de infección, mientras que dos casos de reinfección en Hong Kong y Europa mostraron síntomas más leves en la segunda ronda. En particular, la primera ronda de infección no provocó seroconversión en el paciente de Hong Kong, que puede ser el determinante más crítico de la segunda ronda de infección. En conclusión, todavía no comprendemos completamente la dinámica de anticuerpos en pacientes COVID-19, y es por eso que necesitamos evaluar cuidadosamente las respuestas inmunes de los candidatos a vacunas en modelos animales y ensayos clínicos, que se analizan a continuación.
IMPLICACIONES DE LAS VACUNAS COVID-19
MODELOS ANIMALES PARA LA EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD Y EFICACIA DE LA VACUNA COVID-19
Una vacuna debería ser muy eficaz para desencadenar respuestas humorales y celulares in vivo, porque los títulos bajos de NAbs y la activación deficiente de las células T CD8+ son factores de riesgo de potenciación de la enfermedad asociada a la vacuna (VADE, Vaccine-Associated Disease Enhancement). Mientras tanto, vemos dos barreras importantes para la evaluación de la seguridad. En primer lugar, suele llevar mucho tiempo observar el VADE porque aparece principalmente en la exposición posterior o en la infección natural, por cepas virales homólogas o heterólogas, y la aparición suele estar relacionada con títulos de anticuerpos que han disminuido a niveles subóptimos. En segundo lugar, no está claro si los animales de experimentación representan con precisión las respuestas humanas. A partir de la experiencia y las lecciones derivadas del desarrollo anterior de las vacunas VRS, DENV, SARS-CoV y MERS-CoV, ofrecemos las siguientes recomendaciones a los desarrolladores de una vacuna COVID-19 segura y eficaz.
Primero, la seguridad de los candidatos a vacunas COVID-19 debe evaluarse en diversos modelos animales. Dado que ningún modelo animal puede imitar con precisión la respuesta inmune humana a los candidatos a vacunas, la evaluación en varios modelos animales podría evitar el riesgo de pasar por alto respuestas patógenas. En segundo lugar, se debe aplicar el desafío con cepas virales heterogéneas en las evaluaciones de la vacuna COVID-19 con anticuerpos de reactividad cruzada con SARS-CoV y SARS-CoV-2. En tercer lugar, los experimentos deben repetirse en el mismo modelo animal a diferentes edades. Estudios previos demostraron que el rendimiento y la eficacia de la vacuna contra el dengue pudieron verse influenciados por el serotipo, el estado serológico basal y la edad. Se observó inmunopatogénesis sesgada por células TH2 principalmente en ratones envejecidos inmunizados con SARS-CoV inactivado y adyuvante de alumbre. Las partículas del replicón del virus de la encefalitis equina venezolana que expresan la proteína S de SARS-CoV proporcionaron una protección completa a corto plazo contra el desafío heterólogo de SARS-CoV en ratones jóvenes, mientras que solo se observó una protección limitada en los animales senescentes vacunados. Dado que las personas mayores son la población más vulnerable al COVID-19, la evaluación de la seguridad y la eficacia en modelos animales y humanos envejecidos es esencial. En cuarto lugar, los experimentos con animales y los ensayos clínicos también deben realizarse en modelos animales y seres humanos con comorbilidades, considerando que los pacientes con COVID-19 con comorbilidad demostraron tener peores resultados clínicos que aquellos sin comorbilidad, y el aumento de la comorbilidad se correlacionó con resultados clínicos mucho peores.
PARÁMETROS PARA EVALUAR LA SEGURIDAD Y EFICACIA DE LA VACUNA COVID-19
Anteriormente, se propusieron varios parámetros como esenciales en la evaluación de la seguridad y eficacia de la vacuna contra el coronavirus, incluido el título medio geométrico de NAbs, la relación entre el título de NAbs y el título de anticuerpos no neutralizantes, afinidad de anticuerpos, perfil de respuesta de células T, títulos de virus en el tracto respiratorio superior e inferior, y caracterización de la histopatología pulmonar con inmunohistoquímica para antígenos virales y marcadores de células inmunes. El título de anticuerpos neutralizantes (NAbs) inducido por una vacuna es el indicador más importante para la evaluación de la eficacia y la seguridad porque los NAbs en una concentración subóptima no neutralizan eficazmente y pueden potenciar la infección por SARS-CoV-2. Moore y Klasse concluyeron en una revisión que «no se sabe qué valores de referencia de anticuerpos séricos y títulos de NAbs deben alcanzarse para una vacuna de proteína S de SARS-CoV-2 para proteger a los humanos. Los experimentos de desafío con animales revisados anteriormente sugieren que se requiere un título de NAbs ID50 en suero en el rango aproximado de 100 a 500 para esterilizar la inmunidad». También notamos una ausencia de ARN de SARS-CoV detectable en tejidos pulmonares de ratones vacunados con títulos de NAbs en suero de 1:189 o superiores. La Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA, Food and Drug Administration) recomendó que los títulos de NAbs del plasma convaleciente para la terapia pasiva sean de al menos 1:160. En consecuencia, proponemos que una vacuna COVID-19 eficaz y segura debería poder inducir antisuero en un modelo de ratón con un título de neutralización de al menos 1:160 contra la infección viva por SARS-CoV-2. La potenciación en la filtración de eosinófilos en el pulmón es uno de los indicadores más fuertes de VADE causado por las vacunas contra el SARS o las vacunas MERS, que también debe monitorearse cuando se evalúa la seguridad de las vacunas COVID-19 después de una exposición viral o una infección viral natural. Según el informe de Chen, el contenido de eosinófilos en el pulmón de un ratón inmunizado con una vacuna segura contra el SARS debe ser inferior al 5% de las células infiltrantes después de la exposición viral. En consecuencia, proponemos que los infiltrados de eosinófilos del 5% o más en el pulmón de un ratón vacunado después del desafío viral deben considerarse como un parámetro putativo para VADE. El tiempo que puede durar la respuesta de NAbs inducida por la vacuna es otro parámetro para la evaluación de la seguridad y eficacia de una vacuna. Seow y col. informó recientemente que el título de NAbs de algunos pacientes recuperados con un título máximo más bajo disminuyó a un nivel indetectable en 2-3 meses, lo que indica que la duración de los NAbs puede no ser larga. Por el contrario, un estudio a gran escala en Islandia demostró que los anticuerpos antivirales contra el SARS-CoV-2 podrían durar al menos 4 meses. Otro estudio encontró que las células B de memoria específicas de la proteína S-SARS-CoV-2 y las células T auxiliares foliculares circulantes están asociadas positivamente con la actividad neutralizante del plasma. Por lo tanto, estos dos indicadores pueden ser útiles para vigilar la longevidad de las respuestas inmunes al SARS-CoV-2 después de la vacunación. Nuestro estudio anterior mostró que los NAbs en el suero de ratones inmunizados con una vacuna contra el SARS basada en RBD se pueden mantener a un título alto (1:580) durante 6 meses. Por lo tanto, proponemos que las respuestas de NAbs provocadas por una vacuna COVID-19 deberían durar al menos 6 meses en ratones vacunados.
EL MEJOR ANTÍGENO PARA DISEÑAR UNA VACUNA COVID-19 SEGURA Y EFICAZ
Debe seleccionarse un antígeno ideal para el desarrollo de una vacuna COVID-19 segura y eficaz. La proteína S es el antígeno principal en la mayoría de los candidatos a vacuna COVID-19 en desarrollo, ya que contiene los principales epítopos neutralizantes y se encuentra en la superficie de la partícula viral. Sin embargo, la proteína S de longitud completa del SARS-CoV también contiene varios sitios inmunodominantes que pueden inducir anticuerpos no neutralizantes, incluidos los asociados con amplificación de la infección dependiente de anticuerpos (ADE) o respuestas inmunitarias dañinas. Por ejemplo, los anticuerpos que se dirigen al epítopo S597-603, que está ubicado cerca del extremo carboxilo del dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína S del SARS-CoV, aumentaron notablemente la infección de SARS-CoV de células Vero E6 en comparación con los anticuerpos de macacos no inmunizados. La subunidad RBD de la proteína S-SARS-CoV provocó una fuerte respuesta de NAbs y protegió contra la exposición al SARS-CoV, sin VADE obvio en un modelo de ratón. Nuestros estudios anteriores demostraron que el RBD contiene los principales epítopos neutralizantes en la proteína S capaces de inducir títulos más altos de NAbs, con niveles más bajos de anticuerpos no neutralizantes (non-NAbs), en comparación con la subunidad S1 o la proteína S de longitud completa. El RBD-SARS-CoV con Alhydrogel (1:25) como adyuvante indujo una fuerte protección sin signos de VADE, mientras que la proteína S-SARS-CoV de longitud completa indujo una protección débil y un VADE fuerte en un modelo de ratón. Mientras tanto, la mayoría de los NAbs aislados del suero de pacientes infectados por coronavirus se dirigen al RBD. Además, el RBD-SARS-CoV-2 provocó una potente respuesta neutralizante sin ADE en ratones. Las vacunas de dímero RBD contra COVID-19, SARS o MERS indujeron respuestas de NAbs al virus correspondiente y mostraron altos rendimientos en la producción a escala piloto. Nuestro reciente estudio demostró que una vacuna de ARNm COVID-19 basada en RBD encapsulada en nanopartículas lipídicas provocó respuestas robustas de células T y NAbs muy potentes contra la infección viva por SARS-CoV-2 con un título de NAb de 1:540 a los 70 días después de la inmunización de refuerzo en ratón. Estos anticuerpos también podrían neutralizar de forma cruzada los pseudovirus de SARS-CoV que expresan las proteínas A de las cepas Tor2 y GD03 del SARS-CoV humano, así como la cepa de civeta de palma SZ3, lo que sugiere que esta vacuna de ARNm basada en el dominio de unión al receptor (RBD) tiene el potencial de desarrollarse más como una vacuna segura y vacuna eficaz para prevenir la infección por SARS-CoV-2 y SARS-CoV. Otra vacuna de ARNm (ARCoV) basada en RBD de SARS-CoV-2 encapsulada en nanopartículas lipídicas provocó una robusta respuesta de NAbs y respuesta celular sesgada TH1 en ratón y primate no humano, al tiempo que confiere protección completa contra el desafío de SARS-CoV-2 adaptado a ratón en el modelo anterior.
Además, varios grupos han informado de la identificación de anticuerpos dirigidos a RBD y de reacción cruzada contra el SARS-CoV y otros coronavirus humanos, lo que indica que pueden existir algunos epítopos conservados en RBD. Un estudio con espectroscopia Raman mejorada de superficie (SERS, Surface-Enhanced Raman Spectroscopy) identificó ocho anticuerpos dirigidos a RBD, derivados de pacientes, que neutralizaban a los coronavirus SARS-CoV-2, SARS-CoV y SL-CoV-WIV1 auténticos con concentraciones inhibitorias medias máximas de 0,05 a 1,4, 0,004 a 0,06 y 0,076 a 1,7 μg ml−1, respectivamente. Otro estudio aisló un anticuerpo específico de RBD, S309, de las células B de memoria de un paciente con SARS, que potentemente neutralizó la infección por SARS-CoV-2 y SARS-CoV. El RBD de una cepa humana (GD03) y una cepa de civeta de palma (SZ16) de SARS-CoV, provocó anticuerpos en conejos que reaccionaron fuertemente con el SARS-CoV y el SARS-CoV-2, neutralizándolos de forma potente , lo que indica que el RBD puede inducir anticuerpos de neutralización cruzada tanto de SARS-CoV como de SARS-CoV-2 Estos estudios respaldan aún más el desarrollo de vacunas basadas en RBD. Se espera que la optimización de RBD al cubrir los epítopos de anticuerpos no neutralizantes con glicosilación y exponer los epítopos de NAbs con desglicosilación, mejore su inmunidad protectora y reduzca su potencial para inducir anticuerpos no neutralizantes, lo que sugiere que un RBD optimizado es un antígeno ideal para el desarrollo. de vacunas COVID-19 seguras y eficaces, aunque otros enfoques también podrían resultar seguros y eficaces.
CONCLUSIÓN Y PERSPECTIVAS
En mayo de 1796, un niño pequeño fue inoculado con la materia infectada de un paciente que padecía la viruela bovina, iniciando así la historia de la vacunación. Desde entonces, las vacunas han sido fundamentales para combatir muchas enfermedades virales, como la viruela, la rabia y la poliomielitis. Sin embargo, el fenómeno VADE ha levantado barreras sustanciales para el desarrollo de vacunas para algunos virus, incluidos VRS, DENV, SARS-CoV y MERS-CoV. Actualmente, la propagación constante de COVID-19 ha llevado a varios países a apresurarse en la aprobación local de una vacuna, sin una evaluación de seguridad integral. Las vacunas para virus con alta transmisibilidad pero baja letalidad, como el SARS-CoV-2, generalmente deben tener un nivel de seguridad más alto que las vacunas para virus con baja transmisibilidad pero alta letalidad, como el virus del Ébola, porque muchos más indivuduos sanos tendrán que usarlas.
El 15 de julio de 2020, la Organización Mundial de la Salud (OMS) anunció que más de 150 países participan en una iniciativa mundial de acceso global a las vacunas COVID-19 (COVAX - COVID-19 Vaccine Global Access), un mecanismo diseñado para garantizar un acceso rápido, justo y equitativo a las vacunas COVID-19 en todo el mundo. Esto eleva aún más el listón de seguridad para una vacuna COVID-19, ya que debería ser segura para todas las personas en el mundo, independientemente de la edad, el sexo, la raza y las personas con o sin comorbilidades. Si la tasa de reacciones adversas de una vacuna COVID-19 es solo del 1%, alrededor de 78 millones de personas se verán afectadas si se vacuna a toda la población mundial. La tasa de reacciones adversas de una vacuna COVID-19 debe mantenerse extremadamente baja si se distribuye a nivel mundial. La evaluación integral de la seguridad en diferentes modelos animales y ensayos clínicos, y el diseño racional de antígenos y adyuvantes contribuirán a reducir la incidencia de VADE.
Artículo de Revisión original publicado en...
Nature Reviews Microbiology ... cutt.ly/qgv8Lfo
Traducción y Edición por:
Gabriel Trujillo Escobedo
Lima-Perú.
IMAGEN (Editada)
MECANISMOS DE LA POTENCIACIÓN DE LA ENFERMEDAD ASOCIADA A LA VACUNA (VADE)
La vacunación induce una respuesta inmunitaria humoral y celular en los individuos inmunizados. En condiciones normales, cuando el virus homólogo entra en un cuerpo inmunizado, será neutralizado o eliminado por anticuerpos neutralizantes (NAbs) inducidos por la vacuna o células T específicas, respectivamente. En el contexto de la potenciación de la enfermedad asociada a la vacuna (VADE) las vacunas inducen principalmente Abs no neutralizantes o títulos bajos de anticuerpos neutralizantes (concentración subóptima de NAbs) o respuestas de células T sesgadas de células T auxiliares tipo 2 (células TH2). Cuando estos individuos vacunados son desafiados por virus de serotipos homotípicos o heterotípicos, los anticuerpos reconocerán inmediatamente los virus y mediarán en la exacerbación de la enfermedad dependiente de anticuerpos de dos formas. En primer lugar, los complejos virus-anticuerpo pueden entrar en las células portadoras del receptor Fc (FcR), como las células dendríticas y los monocitos por internalización mediada por FcR, que se denomina «amplificación dependiente de anticuerpos» (ADE). Para los virus con tropismo innato por las células portadoras de FcR, como el virus del dengue, el ADE dará como resultado cargas virales más altas que en condiciones sin anticuerpos. [a] Después de la entrada, el virus, sin importar si se replica o no, puede activar una respuesta inmune dañina, lo que resulta en la liberación de citocinas proinflamatorias. [b] Aparte de ADE, los complejos anticuerpo-antígeno pueden estimular la vía del complemento mediante la activación de la vía C1q, fortaleciendo así aún más las respuestas inflamatorias. [c] La potenciación de la enfermedad asociada a la vacuna (VADE) también puede implicar una respuesta inmunitaria sesgada por las células TH2. Las células TH2 activadas contribuyen a la activación de la producción de anticuerpos. Sin embargo, liberan interleucina-4 (IL-4), IL-13 e IL-5, así como quimiotácticos de eosinófilos, lo que da como resultado la infiltración de eosinófilos y la producción de citocinas proinflamatorias en el pulmón. [d] Las células asesinas naturales (NK) y los linfocitos T citotóxicos (CTL) CD8+ están poco estimulados en las respuestas inmunitarias sesgadas por células TH2. La liberación exagerada de citocinas (parte b), la activación de la vía del complemento (parte c) y la movilización excesiva de eosinófilos contribuyen a la infiltración del pulmón por eosinófilos, neutrófilos y linfocitos, y a la producción de citocinas inflamatorias (parte d), lo que lleva a a lesión pulmonar aguda o síndrome de dificultad respiratoria aguda.
Equipo de Protección Personal: Tenida de cuero completa, manguillas aluminizadas, coleto aluminizado, careta, casco de fibra, polainas de cuero, calzado para fundidores, lentes, protector respiratorio, esclavina (gorro monja), guantes de cuero.
Áreas: HLE (Horno de Limpieza de Escoria) y CT5 (Convertidor Teniente 5).
Sistema portafiltros NiSi V5-Pro
Filtro ND 4 pasos Haida + filtro GND inverso de 2 pasos Haida
ICM ("Intentional camera movement photography")
Capture one
Punta del Hidalgo-Tenerife
Atardecer
La organización ciudadana NI UN DIA MAS alertó la posibilidad de que la tragedia de los minero de Coahuila podría repetirse en una mina de zinc en esta ciudad, perteneciente también a la empresa Minera México, y acusó a las autoridades y sindicato, de solapar graves irregularidades.
Conformado como un organismo ciudadano para exigir el cierre de una mina y dos plantas, una de fundición de cobre que opera desde 1925 y una refinería de zinc, construida en 1982, denuncia que en las últimas semanas se han registrado tres incidentes que han arrojado contaminantes en la ciudad.
"Los potosinos no queremos terminar como en Coahuila, el accidente ocurrido en la mina Pasta de Conchos es responsabilidad de Immsa -Industrial Minera México-, ya que no cuenta con las medidas de seguridad e higiene mínimas para operar?, señaló el vocero de la organización, Gerardo Enríquez Sosa.
Refirió que últimamente se registraron tres incidentes graves en el complejo industrial, el primero hace semana y media con una fuerte emanación de zinc que formó una nube y se esparció por el oriente de la ciudad y causó fuertes molestias a la población.
El segundo, registrado el pasado 19 de febrero con otra emanación de gases tóxicos que se esparció por las colonias Morales, Pirules y Las Piedras, al oriente de la ciudad, y el tercero la explosión de transformador con afectación a vecinos de las plantas.
Precisó que los casos han sido denunciados ante las autoridades de las delegaciones de la Profepa y Secretaría del Medio Ambiente y Recursos Naturales (SEMARNAT), así como al gobierno del estado y que su respuesta es la misma "no pasa nada" o "vamos a investigar", pero sin resultado alguno.
Detalló que los propietarios del complejo industrial son los mismos de la mina Pasta de Conchos, en Coahuila, donde una explosión provocó derrumbes y se encuentran atrapados 65 obreros, y en ese caso las autoridades advierten ya irregularidades en los sistemas de seguridad.
Asentó que el Sindicato Minero se distinguido por defender a ese grupo empresarial y que advierte "los trabajadores prefieren morir envenenados que acabar muertos de hambre", y expresa que defender n su fuente de empleo porque de ella dependen 250 trabajadores.
El grupo industrial Minera México es uno de los m s grandes del país, cuenta con 23 plantas y minas en diferentes partes del país agrupados en 11 filiales y cuenta con una planta laboral de nueve mil 71 empleados, y de acuerdo a sus informes es el tercer productor mundial de cobre, cuarto en plata y tercero en zinc.
Enríquez Sosa agregó que el accidente en la mina de carbón Pasta de Conchos, localizada en San Juan de Sabinas, 335 kilómetros de Saltillo, tiene preocupados a los potosinos, debido a que en esta ciudad podría ocurrir algo similar.
Manifestó que desde hace tiempo se ha denunciado fugas de gases tóxicos por la operación de la mina en la ciudad, que dado el crecimiento de la misma ha convertido a la minera en vecina de hospitales, escuelas, desarrollos habitacionales y centros deportivos y comerciales.
Comentó que el director de la Agenda Ambiental de la Universidad Autónoma de San Luis Potosí (UASLP), Pedro Medellín Milán, estudió el caso y encontró que en los últimos 15 años las emisiones de metales pesados de las minas de Immsa han disminuido pero no cesado con repercusiones ambientales.
Asentó que la Procuraduría Federal de Protección al Ambiente (PROFEPA) ha minimizado e ignorado que las emisiones constantes de dióxido de azufre, zinc y plomo pueden alterar la salud de los habitantes.
"La Profepa argumenta que los picos de contaminación sólo causan molestias temporales, como irritación en ojos y garganta, pero en realidad afecta severamente la respiración y la visibilidad", refirió Enríquez Sosa.
Descripción:
I) Industrial Minera México S.A. de C.V. Planta de Cobre
La refinería de cobre de San Luis Potosí opera desde 1894 y ha atravesado varias fases de modernización. La planta opera un alto horno que funde el material entrante, mayormente concentrado de cobre y subproductos de cobre de las plantas de plomo para producir una mata de cobre. La mata de cobre se trata luego en uno de los dos convertidores Pierce Smith, produciendo cobre ampolloso, que contiene aproximadamente una onza de oro y 400 onzas de plata por tonelada de cobre ampolloso producido. Un subproducto de esta planta lo constituyen las calcinas que contienen plomo (32% aproximadamente).
II) Industrial Minera México S.A. de C.V. Refinería Electrolítica de Zinc
La refinería electrolítica de zinc de San Luís Potosí se ubica en la ciudad de San Luís Potosí, en el estado de San Luís Potosí, en México. La fundición de cobre de San Luís Potosí se encuentra adyacente a la refinería de zinc de San Luís Potosí.
La refinería electrolítica de zinc de San Luis Potosí fue diseñada para producir zinc refinado tratando concentrado de zinc de las minas subterráneas del grupo. La refinería produce zinc especial de alto grado (99.995% de zinc), zinc de alto grado (más de 99.9% de zinc) y aleaciones basadas en zinc con aluminio, plomo, cobre o magnesio en cantidades y tamaños variables dependiendo de la demanda del mercado. La planta produce como sub-productos ácido sulfúrico, cadmio refinado,
plata y oro.
Planta de Cobre de la industrial Minera México (IMMMSA). San Luis Potosí, S.L.P., México.
7000 Watts, 8000 Watts, Elevadores de Tensión 10000 Watts, 12000 Watts,14000 Watts, 16000 Watts. Somos Fabricantes de elevadores de Tensión - Voltaje - Estabilizadores de Tensión electrónicos.
Realizamos envíos a Todo el país.
Consultas al Teléfono: 011-1561847871
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CARACTERÍSTICAS DEL SARS-CoV-2 y COVID-19
Artículo de revisión publicado en Nature Journal.
El virus SARS-CoV-2 ─Coronavirus 2 del Síndrome Respiratorio Agudo Severo, es un coronavirus altamente transmisible y patógeno que surgió a fines de 2019 y ha causado una pandemia de enfermedad respiratoria aguda llamada COVID-19 (Enfermedad por coronavirus 2019), que amenaza la salud y seguridad pública humana. En la presente revisión, se describe la virología básica del SARS-CoV-2, incluidas las características genómicas y uso del receptor, destacando su diferencia clave con respecto a otros coronavirus previamente conocidos. Se resume el conocimiento actual de las características clínicas, epidemiológicas y patológicas de COVID-19, así como el progreso reciente en modelos animales y enfoques de tratamiento antivírico para la infección por SARS-CoV-2. También se discute en detalle los posibles hospedadores de vida silvestre y el origen zoonótico de este virus emergente.
Los coronavirus son un grupo diverso de virus que infectan a muchos diferentes animales y pueden causar infecciones respiratorias de leves a graves en los seres humanos. En 2002 y 2012, respectivamente, dos coronavirus altamente patógenos de origen zoonótico, el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV), y el coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV), emergieron en humanos y causaron enfermedades respiratorias fatales, lo que convirtió a los coronavirus emergentes en un nuevo problema de salud pública del siglo XXI. A fines de 2019, un nuevo coronavirus denominado SARS-CoV-2 surgió en la ciudad de Wuhan en China, y provocó un brote de neumonía viral inusual. Al ser altamente transmisible, esta nueva enfermedad por coronavirus, también llamada Enfermedad por Coronavirus 2019 ─COVID-19, se ha extendido rápidamente por todo el mundo. Ha superado abrumadoramente al SARS y al MERS en términos tanto del número de personas infectadas como del rango espacial de las áreas epidémicas. El brote en curso de COVID-19 es una amenaza extraordinaria para la salud pública mundial. En esta revisión, se resume la comprensión actual de la naturaleza del SARS-CoV-2 y COVID-19. Sobre la base de los hallazgos publicados recientemente ─una revisión completa sobre la biología básica del SARS-CoV-2, incluidas las características genéticas, el potencial origen zoonótico, y la unión al receptor. Además, se discuten las características clínicas y epidemiológicas, el diagnóstico y las contramedidas para enfrentar a COVID-19.
EMERGENCIA Y PROPAGACIÓN
A fines de diciembre de 2019, varios establecimientos de salud en Wuhan, en la provincia de Hubei en China, informaron sobre grupos de pacientes con neumonía de causa desconocida, similar a pacientes con SARS y MERS, que mostraban síntomas de neumonía viral que incluían fiebre, tos y malestar en el pecho y, en casos graves, disnea e infiltración pulmonar bilateral. Entre los primeros 27 pacientes hospitalizados documentados, la mayoría de los casos estaban relacionados epidemiológicamente con el mercado mayorista de mariscos de Huanan, un mercado húmedo ubicado en el centro de Wuhan, que vende no solo mariscos sino también animales vivos, incluidas aves de corral y de vida silvestre. Según un estudio retrospectivo, el inicio del primer caso conocido se remonta al 8 de diciembre de 2019. El 31 de diciembre, la Comisión de Salud Municipal de Wuhan notificó al público sobre un brote de neumonía de causa no identificada e informó a la Organización Mundial de la Salud (OMS).
Mediante la secuenciación del ARN metagenómico y el aislamiento del virus en muestras de líquido por lavado broncoalveolar de pacientes con neumonía grave, equipos independientes de científicos chinos identificaron al agente causante de esta enfermedad emergente como un betacoronavirus nunca antes visto. El 9 de enero de 2020 se anunció públicamente el resultado de esta identificación etiológica. La primera secuencia genómica del nuevo coronavirus se publicó en el sitio web Virological el 10 de enero, y el 12 de enero diferentes institutos de investigación publicaron secuencias genómicas más completas en la base de datos genómicos de GISAID. Posteriormente, se identificaron más pacientes sin antecedentes de exposición al mercado mayorista de mariscos de Huanan. Se notificaron varios grupos familiares de infección y también se produjeron infecciones nosocomiales en los establecimientos de salud. Todos estos casos proporcionaron pruebas claras de la transmisión del nuevo virus de persona a persona. Como el brote coincidió con la llegada del Año Nuevo lunar, los viajes entre ciudades antes del festival facilitaron la transmisión del virus en China. Esta nueva neumonía por coronavirus pronto se extendió a otras ciudades de la provincia de Hubei y a otras partes de China. En un mes, se había extendido masivamente a las 34 provincias de China. El número de casos confirmados aumentó repentinamente, con miles de nuevos casos diagnosticados diariamente a fines de enero. El 30 de enero, la OMS declaró que el brote del nuevo coronavirus era una emergencia de salud pública de importancia internacional. El 11 de febrero, el Comité Internacional de Taxonomía de Virus nombró al nuevo coronavirus: SARS-CoV-2, y la OMS nombró a la enfermedad: COVID-19.
El brote de COVID-19 en China alcanzó un pico epidémico en febrero. Según la Comisión Nacional de Salud de China, el número total de casos siguió aumentando considerablemente a principios de febrero a una tasa promedio de más de 3.000 nuevos casos confirmados por día. Para controlar COVID-19, China implementó medidas de salud pública estrictas sin precedentes. La ciudad de Wuhan fue cerrada el 23 de enero y se bloquearon todos los viajes y el transporte que conectaba con la ciudad. En las siguientes dos semanas, se restringieron todas las actividades y reuniones al aire libre, y se cerraron las instalaciones públicas en la mayoría de las ciudades y en el campo. Gracias a estas medidas, el número diario de casos nuevos en China comenzó a disminuir de manera constante.
Sin embargo, a pesar de la tendencia a la baja en China, la propagación internacional de COVID-19 se aceleró desde finales de febrero. Se han notificado grandes grupos de infecciones en un número creciente de países. La alta eficiencia de transmisión del SARS-CoV-2 y la abundancia de viajes internacionales permitieron una rápida propagación mundial del COVID-19. El 11 de marzo de 2020, la OMS caracterizó oficialmente el brote mundial de COVID-19 como una pandemia. Desde marzo, mientras que COVID-19 en China se ha controlado de manera efectiva, el número de casos en Europa, Estados Unidos y otras regiones ha aumentado drásticamente. Según el panel de COVID-19 del Centro de Ciencia e Ingeniería de Sistemas de la Universidad Johns Hopkins, al 11 de agosto de 2020, 216 países y regiones de los seis continentes habían informado más de 20 millones de casos de COVID-19 y más de 733,000 pacientes fallecidos. Se produjo una alta mortalidad, especialmente cuando los recursos sanitarios se vieron desbordados. Estados Unidos es el país con el mayor número de casos hasta ahora.
Aunque la evidencia genética sugiere que el SARS-CoV-2 es un virus natural que probablemente se originó en animales, aún no hay una conclusión sobre cuándo y dónde el virus entró por primera vez en los humanos. Dado que algunos de los primeros casos notificados en Wuhan no tenían ningún vínculo epidemiológico con el mercado de productos del mar, se ha sugerido que el mercado puede no ser la fuente inicial de infección humana por el SARS-CoV-2. Un estudio de Francia detectó el SARS-CoV-2 mediante PCR en una muestra almacenada de un paciente que tenía neumonía a finales de 2019, lo que sugiere que el SARS-CoV-2 podría haberse propagado allí mucho antes de la hora de inicio generalmente conocida del brote en Francia. Sin embargo, este informe inicial individual no puede dar una respuesta sólida sobre el origen del SARS-CoV-2 y la contaminación y, por lo tanto, no se puede excluir un resultado falso positivo. Para abordar este tema tan controvertido, es necesario realizar más investigaciones retrospectivas que involucren un mayor número de muestras almacenadas de pacientes, animales y entornos en todo el mundo con ensayos bien validados.
GENÓMICA, FILOGENIA Y TAXONOMÍA
El nuevo betacoronavirus, SARS-CoV-2, comparte una identidad de secuencia genómica del 79% con el SARS-CoV y el 50% con MERS-CoV. Su organización genómica es compartida con otros betacoronavirus. Los seis marcos de lectura abiertos funcionales (ORF) están ordenados de 5 ′ a 3 ′: replicasa (ORF1a/ORF1b), espiga (S), envoltura (E), membrana (M) y nucleocápside (N). Además, siete ORF putativos que codifican proteínas accesorias se intercalan entre los genes estructurales. La mayoría de las proteínas codificadas por el SARS-CoV-2 tienen una longitud similar a las proteínas correspondientes en el SARS-CoV. De los cuatro genes estructurales, el SARS-CoV-2 comparte más del 90% de identidad de aminoácidos con el SARS-CoV a excepción del gen S, que diverge. El gen de la replicasa cubre dos tercios del genoma 5' y codifica una poliproteína grande (pp1ab), que se escinde proteolíticamente en 16 proteínas no estructurales que participan en la transcripción y la replicación del virus. La mayoría de estas proteínas no estructurales del SARS-CoV-2 tienen una identidad de secuencia de aminoácidos superior al 85% con el SARS-CoV.
El análisis filogenético de todo el genoma muestra que el SARS-CoV-2 está agrupado con el SARS-CoV y los coronavirus relacionados con el SARS (SARSr-CoV) que se encuentran en los murciélagos, lo que lo ubica en el subgénero Sarbecovirus del género Betacoronavirus. Dentro de este clado, el SARS-CoV-2 se agrupa en un linaje distinto junto con cuatro coronavirus aislados de murciélago de herradura (RaTG13, RmYN02, ZC45 y ZXC21), así como nuevos coronavirus identificados recientemente en pangolines, que se agrupan en paralelo al SARS-CoV y otros SARSr-CoVs. Usando secuencias de cinco dominios replicativos conservados en pp1ab: la proteasa similar a 3C (3CLpro), la nucleotidiltransferasa asociada a ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) de nidovirus (NiRAN), el RdRp, el dominio de unión a zinc (ZBD) y HEL1, el Grupo de Estudio Coronaviridae del Comité Internacional sobre Taxonomía de Virus estimó las distancias patrísticas por pares entre el SARS-CoV-2 y los coronavirus conocidos, y asignó el SARS-CoV-2 a la especie existente SARSr-CoV. Aunque filogenéticamente está relacionado, el SARS-CoV-2 es distinto de todas las demás especies de coronavirus de murciélagos y pangolines.
La proteína S (Spike) tiene un tamaño completo de 1273 aminoácidos, más larga que la del SARS-CoV (1255 aminoácidos) y la de los conocidos murciélagos SARSr-CoV (1245-1 269 aminoácidos). Es distinta de las proteínas S de la mayoría de los miembros del subgénero Sarbecovirus, y comparte similitudes de secuencia de aminoácidos de 76,7-77,0% con el SARS-CoV de civetas y humanos, 75-97,7% con coronavirus de murciélago del mismo subgénero y 90,7-92,6% con coronavirus del pangolín. En el dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína S, la similitud de aminoácidos entre el SARS-CoV-2 y el SARS-CoV es solo del 73%. Otra característica genómica específica de SARS-CoV-2 es la inserción de cuatro residuos de aminoácidos (PRRA) en la unión de las subunidades S1 y S2 de la proteína S. Esta inserción genera un sitio de escisión polibásico (RRAR), que permite la escisión eficaz por furina y otras proteasas. Tal sitio de escisión S1-S2 no se observa en todos los virus relacionados que pertenecen al subgénero Sarbecovirus, excepto por una inserción similar de tres aminoácidos (PAA) en RmYN02, un coronavirus derivado de murciélago reportado recientemente por Rhinolophus malayanus en China. Aunque la inserción en RmYN02 no representa funcionalmente un sitio de escisión polibásico, apoya la noción de que esta característica, inicialmente considerada exclusiva de SARS-CoV-2, se ha adquirido de forma natural. Un estudio estructural sugirió que el sitio de escisión de la furina puede reducir la estabilidad de la proteína S de SARS-CoV-2y facilitando la adaptación conformacional que se requiere para la unión del RBD a su receptor. Aún no se ha demostrado si la mayor transmisibilidad del SARS-CoV-2 en comparación con el SARS-CoV es una ganancia de función viral asociada con el acceso al sitio de escisión similar a furina (análogo en VIH y Ébola).
Una distinción adicional es el gen accesorio ORF8 del SARS-CoV-2, que codifica una nueva proteína que muestra solo el 40% de identidad de aminoácidos con el ORF8 del SARS-CoV. A diferencia del SARS-CoV, esta nueva proteína ORF8 no manifiesta actividad que desencadene vías de estrés intracelular. En particular, se ha descubierto una variante del SARS-CoV-2 con una deleción de 382 nucleótidos que cubre todo el ORF8 en varios pacientes en Singapur, que se asemeja a las deleciones de 29 o 415 nucleótidos en la región ORF8 observadas en el SARS humano. Variantes de CoV de la última fase del brote de 2002-2003. Tal deleción de ORF8 puede ser indicativa de la adaptación en el humano después de la transmisión entre especies desde un animal huésped.
Para evaluar la variación genética de diferentes cepas de SARS-CoV-2, el Centro Nacional de Bioinformación de Recursos de Nuevos Coronavirus de China de 2019 alineó 77,801 secuencias del genoma de SARS-CoV-2 detectadas a nivel mundial e identificó un total de 15.018 mutaciones, incluidas 14.824 polimorfismos de un solo nucleótido (BIGD). En la proteína S, cuatro alteraciones de aminoácidos, V483A, L455I, F456V y G476S, se encuentran cerca de la interfaz de unión en el RBD, pero se desconocen sus efectos sobre la unión al receptor del huésped. La alteración D614G en la subunidad S1 se encontró con mucha más frecuencia que otros sitios de la variante S, y es el marcador de un subclade principal de SARS-CoV-2 (clado G). Desde marzo de 2020, las variantes del SARS-CoV-2 con G614 en la proteína S han reemplazado a las variantes D614 originales y se han convertido en la forma dominante que circula a nivel mundial. En comparación con la variante D614, se encontraron cargas virales más altas en pacientes infectados con la variante G614, pero los datos clínicos no sugieren un vínculo significativo entre la alteración D614G y la gravedad de la enfermedad. Los virus pseudotipados que llevan la proteína S con G614 generaron títulos infecciosos más altos que los virus que llevan la proteína S con D614, lo que sugiere que la alteración puede haber aumentado la infectividad del SARS-CoV-2. Sin embargo, los resultados de los experimentos in vitro basados en modelos de pseudovirus pueden no reflejar exactamente la infección natural. Este hallazgo preliminar debería ser validado por más estudios que utilicen variantes del SARS-CoV-2 de tipo salvaje para infectar diferentes células diana y modelos animales. También debe determinarse si este cambio de aminoácido potencia la transmisibilidad del virus. Otra mutación marcadora para la evolución de SARS-CoV-2 es el polimorfismo de un solo nucleótido en la posición de nucleótido 28144, que da como resultado la sustitución de aminoácidos de Ser (serina) por Lys (lisina) en el residuo 84 de la proteína ORF8. Las variantes con esta mutación forman un solo subclade etiquetado como «clade S». Sin embargo, actualmente los datos de secuencia disponibles no son suficientes para interpretar la historia de transmisión global temprana del virus, y los patrones de viaje, los efectos fundadores y las medidas de salud pública también influyen fuertemente en la propagación de linajes particulares, independientemente de las posibles diferencias biológicas entre las diferentes variantes del virus. .
EL ANIMAL HUÉSPED Y EL DESBORDAMIENTO
Los murciélagos son huéspedes naturales importantes de alfacoronavirus y betacoronavirus. El pariente más cercano al SARS-CoV-2 conocido hasta la fecha es un coronavirus de murciélago detectado en Rhinolophus affinis de la provincia de Yunnan, China, llamado «RaTG13», cuya secuencia genómica de longitud completa es 96,2% idéntica a la del SARS-CoV-2. Este virus de murciélago comparte más del 90% de identidad de secuencia con el SARS-CoV-2 en todos los ORF en todo el genoma, incluidos los altamente variables S y ORF8. El análisis filogenético confirmó que el SARS-CoV-2 se agrupa estrechamente con RaTG13. La alta similitud genética entre el SARS-CoV-2 y RaTG13 apoya la hipótesis de que el SARS-CoV-2 probablemente se originó en los murciélagos. Más recientemente se ha informado de otro coronavirus relacionado en el murciélago Rhinolophus malayanus, muestreado en Yunnan. Este nuevo virus de murciélago, denominado «RmYN02», es 93,3% idéntico al SARS-CoV-2 en todo el genoma; en el gen largo 1ab, exhibe un 97,2% de identidad con el SARS-CoV-2, que es incluso mayor que el de RaTG13. Además de RaTG13 y RmYN02, el análisis filogenético muestra que los coronavirus de murciélago ZC45 y ZXC21, previamente detectados en murciélagos Rhinolophus pusillus del este de China, también pertenecen al linaje SARS-CoV-2 del subgénero Sarbecovirus. El descubrimiento de diversos coronavirus de murciélagos estrechamente relacionados con el SARS-CoV-2 sugiere que los murciélagos son los posibles reservorios del SARS-CoV-2. Sin embargo, sobre la base de los hallazgos actuales, la divergencia entre el SARS-CoV-2 y los coronavirus de murciélago relacionados probablemente represente más de 20 años de evolución de la secuencia, lo que sugiere que estos coronavirus de murciélago pueden considerarse solo como el probable precursor evolutivo del SARS-CoV- 2 pero no como el progenitor directo del SARS-CoV-2.
Los pangolines, más allá de los murciélagos, son otro huésped de vida silvestre probablemente relacionado con el SARS-CoV-2. Se han identificado múltiples virus relacionados con el SARS-CoV-2 en tejidos de pangolines malayos introducidos de contrabando desde el sudeste asiático al sur de China entre 2017 y 2019. Estos virus de pangolines, incautados y acápite de las costumbres provinciales de Guangxi y Guangdong, pertenecen a dos sublinajes distintos. Las cepas de Guangdong, que fueron aisladas o secuenciadas por diferentes grupos de investigación a partir de pangolines de contrabando, tienen una identidad de secuencia del 99,8% entre sí. Están muy estrechamente relacionados con el SARS-CoV-2 y presentan una similitud de secuencia del 92,4%. En particular, el RBD de los coronavirus del pangolín de Guangdong es muy similar al del SARS-CoV-2. El motivo de unión al receptor (RBM, que es parte del RBD) de estos virus tiene solo una variación de aminoácidos del SARS-CoV-2, y es idéntico al del SARS-CoV-2 en los cinco residuos críticos para el receptor de unión. En comparación con las cepas de Guangdong, los coronavirus de pangolín reportados en Guangxi son menos similares al SARS-CoV-2, con una identidad de secuencia del genoma del 85,5%. La repetida aparición de infecciones por coronavirus relacionadas con el SARS-CoV-2 en pangolines, procedentes de diferentes eventos de contrabando, sugiere que estos animales son posibles huéspedes de los virus. Sin embargo, a diferencia de los murciélagos, que portan coronavirus de forma saludable, los pangolines infectados mostraron signos clínicos y cambios histopatológicos, entre ellos neumonía intersticial e infiltración de células inflamatorias en diversos órganos. Estas anomalías sugieren que es poco probable que los pangolines sean el reservorio de estos coronavirus, pero es más probable que adquirieran los virus después de la propagación desde los huéspedes naturales.
Un hospedador intermedio generalmente juega un papel importante en el brote de coronavirus emergentes derivados de murciélagos; por ejemplo, las civetas de palma para el SARS-CoV y los dromedarios para el MERS-CoV. Las cepas de virus transportadas por estos dos huéspedes intermedios eran casi genéticamente idénticas a los virus correspondientes en los seres humanos (más del 99% de identidad de secuencia del genoma). A pesar de un RBD que es prácticamente idéntico al del SARS-CoV-2, los coronavirus de pangolín conocidos hasta la fecha no tienen más del 92% de identidad genómica con el SARS-CoV-2. Los datos disponibles son insuficientes para interpretar a los pangolines como el huésped intermedio del SARS-CoV-2. Hasta ahora, ninguna evidencia ha demostrado que los pangolines estuvieran directamente involucrados en la aparición del SARS-CoV-2.
Actualmente, nuestro conocimiento sobre el origen animal del SARS-CoV-2 sigue siendo incompleto en gran parte. Los huéspedes reservorios del virus no se han probado claramente. Se desconoce si el SARS-CoV-2 se transmitió a los humanos a través de un huésped intermedio y qué animales podrían actuar como su huésped intermedio. La detección de coronavirus RaTG13, RmYN02 y pangolín implica que diversos coronavirus similares al SARS-CoV-2 están circulando en la vida silvestre. Además, dado que estudios previos mostraron la recombinación como el origen potencial de algunos sarbecovirus como el SARS-CoV, no se puede excluir que la recombinación de ARN viral entre diferentes coronavirus relacionados esté involucrada en la evolución del SARS-CoV-2. La vigilancia exhaustiva de los virus relacionados con el SARS-CoV-2 ─en China, el sudeste asiático y otras regiones─ dirigidas a murciélagos, pangolines silvestres y capturados, y otras especies de vida silvestre, nos ayudará a comprender mejor el origen zoonótico del SARS-CoV-2.
Además de la vida silvestre, los investigadores investigaron la susceptibilidad de los animales domésticos y de laboratorio a la infección por SARS-CoV-2. El estudio demostró experimentalmente que el SARS-CoV-2 se replica eficazmente en gatos y en el tracto respiratorio superior de los hurones, mientras que los perros, cerdos, pollos y patos no eran susceptibles al SARS-CoV-2. La susceptibilidad de los visones fue documentada por un informe de los Países Bajos sobre un brote de infección por SARS-CoV-2 en visones de granja. Aunque los síntomas en la mayoría de los visones infectados fueron leves, algunos desarrollaron dificultad respiratoria severa y murieron de neumonía intersticial. Tanto las pruebas virológicas como las serológicas encontraron evidencia de infección natural por SARS-CoV-2 en dos perros en hogares con casos COVID-19 humano en Hong Kong, pero los perros parecían asintomáticos. Otro estudio serológico detectó anticuerpos neutralizantes del SARS-CoV-2 en muestras de suero de gato recolectadas en Wuhan después del brote de COVID-19, proporcionando evidencia de infección por SARS-CoV-2 en poblaciones de gatos en Wuhan, aunque el potencial de transmisión del SARS-CoV-2 de gatos a humanos es actualmente incierto.
USO DE RECEPTOR Y PATOGÉNESIS
El SARS-CoV-2 usa el mismo receptor que el SARS-CoV, la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2). Además de la ACE2 humana (hACE2), el SARS-CoV-2 también reconoce la ACE2 del cerdo, hurón, mono rhesus, algalia, gato, pangolín, conejo y perro. El amplio uso del receptor de SARS-CoV-2 implica que puede tener una amplia gama de huéspedes, y la variada eficacia del uso de ACE2 en diferentes animales puede indicar sus diferentes susceptibilidades a la infección por SARS-CoV-2. La subunidad S1 de un coronavirus se divide además en dos dominios funcionales, un dominio N-terminal y un dominio C-terminal. Los análisis estructurales y bioquímicos identificaron una región de 211 aminoácidos (aminoácidos 319–529) en el dominio C-terminal S1 del SARS-CoV-2 como el RBD, que tiene un papel clave en la entrada del virus y es el objetivo de los anticuerpos neutralizantes. El RBM media el contacto con el receptor ACE2 (aminoácidos 437-507 de la proteína S del SARS-CoV-2), y esta región en el SARS-CoV-2 difiere de la del SARS-CoV en los cinco residuos críticos para la unión del ACE2, a saber Y455L, L486F, N493Q, D494S y T501N52. Debido a estos cambios de residuos, la interacción del SARS-CoV-2 con su receptor estabiliza los dos puntos calientes de unión al virus en la superficie de hACE2. Además, un motivo de cuatro residuos en el RBM del SARS-CoV-2 (aminoácidos 482-485: GVEG) da como resultado una conformación más compacta de su cresta de unión a hACE2 que en el SARS-CoV y permite un mejor contacto con el N- hélice terminal de hACE2. Los datos bioquímicos confirmaron que las características estructurales del RBD SARS-CoV-2 han fortalecido su afinidad de unión a hACE2 en comparación con la del SARS-CoV.
De manera similar a otros coronavirus, el SARS-CoV-2 necesita de un procesamiento proteolítico en la proteína S para activar la ruta endocítica. Se ha demostrado que las proteasas del huésped participan en la escisión de la proteína S y activan la entrada de SARS-CoV-2; las proteasas del huésped incluyen a la proteasa transmembrana serin-proteasa 2 (TMPRSS2), la catepsina L y la furina. Los datos de secuenciación de ARN unicelular mostraron que TMPRSS2 se expresa altamente en varios tejidos y zonas del cuerpo, y se coexpresa con ACE2 en células epiteliales nasales, pulmones y ramificaciones bronquiales, lo que explica parte del tropismo tisular del SARS-CoV-2. Los ensayos de entrada de pseudovirus SARS-CoV-2 han revelado que TMPRSS2 y catepsina L tienen efectos acumulativos con furina en la activación de la entrada del virus. El análisis de la estructura de microscopía crioelectrónica de la proteína S de SARS-CoV-2 reveló que su RBD se encuentra principalmente en el estado 'acostado', mientras que la proteína SARS-CoV S asume estados conformacionales igualmente de 'pie' y 'acostado'. Una conformación acostada de la proteína SARS-CoV-2 S puede no favorecer la unión del receptor, pero es útil para la evasión inmunitaria.
La patogénesis de la infección por SARS-CoV-2 en humanos se manifiesta como síntomas leves de insuficiencia respiratoria grave. Al unirse a las células epiteliales del tracto respiratorio alto, el SARS-CoV-2 comienza a replicarse y a migrar hacia las vías respiratorias bajas y entra en las células epiteliales alveolares de los pulmones. La rápida replicación del SARS-CoV-2 en los pulmones donde puede desencadenar una fuerte respuesta inmunitaria. El síndrome de la 'tormenta de citocinas' causa síndrome de dificultad respiratoria aguda e insuficiencia respiratoria, que se considera la principal causa de muerte en pacientes con COVID-19. Los pacientes de mayor edad (más de 60 años) y con enfermedades preexistentes graves tienen un mayor riesgo de desarrollar síndrome de dificultad respiratoria aguda y muerte. También se ha informado insuficiencia orgánica múltiple en algunos casos de COVID-19.
Los cambios histopatológicos en pacientes con COVID-19 ocurren principalmente en los pulmones. Los análisis histopatológicos mostraron daño alveolar difuso bilateral, formación de membranas hialinas, descamación de neumocitos y depósitos de fibrina en los pulmones de pacientes con COVID-19 grave. También se demostró inflamación exudativa en algunos casos. Los ensayos de inmunohistoquímica detectaron el antígeno del SARS-CoV-2 en las vías respiratorias superiores, el epitelio bronquiolar y el epitelio de las glándulas submucosas, así como en los neumocitos tipo I y II, macrófagos alveolares y membranas hialinas de los pulmones.
Los modelos animales utilizados para estudiar la patogénesis de la infección por SARS-CoV-2 incluyen primates no humanos (macacos rhesus, monos cynomolgus, titíes y monos verdes africanos), ratones (ratones de tipo salvaje con virus adaptado al ratón, y ratones humanos ACE2 transgénicos o humanos ACE2 knock-in), hurones y hámsters dorados. En modelos animales de primates no humanos, la mayoría de las especies muestran características clínicas similares a las de los pacientes humanos con COVID-19, incluida la diseminación del virus, la replicación del virus y las respuestas del huésped a la infección por SARS-CoV-2. Por ejemplo, en el modelo de macaco rhesus, se detectaron cargas virales elevadas en las vías respiratorias superiores e inferiores. Se observó neumonía intersticial viral aguda y respuestas inmunitarias humorales y celulares. Además, la diseminación prolongada del virus alcanzó su punto máximo temprano en el curso de la infección en macacos asintomáticos, y los monos viejos mostraron neumonía intersticial más grave que los monos jóvenes, que es similar a lo que se observa en pacientes humanos con COVID-19. En ratones transgénicos con ACE2 humanos infectados con SARS-CoV-2, se observaron neumonía intersticial típica, y antígenos virales principalmente en las células epiteliales bronquiales, macrófagos y epitelios alveolares. Algunos ratones humanos transgénicos ACE2 incluso murieron después de la infección. En ratones de tipo ancho, en el pase 6 se generó una cepa adaptada al ratón del SARS-CoV-2 con la alteración N501Y en el RBD de la proteína S. Se encontró neumonía intersticial y respuestas inflamatorias en ratones jóvenes y ancianos después de la infección con la cepa adaptada al ratón. Los hámsteres dorados también mostraron síntomas típicos después de ser infectados con SARS-CoV-2. En otros modelos animales, incluidos gatos y hurones, el SARS-CoV-2 se replicó eficientemente en el tracto respiratorio superior pero no indujo síntomas clínicos graves. Se observó el modo de transmisión por contacto directo y aire en hurones y hámsteres infectados, estos animales podrían usarse para modelar diferentes modos de transmisión de COVID-19. Los modelos animales ofrecen información importante para comprender la patogénesis de la infección por SARS-CoV-2 y la dinámica de transmisión de SARS-CoV-2, y son importantes para evaluar la eficacia de las terapias antivirales y las vacunas.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS
Parece que en la población todas las edades son susceptibles a la infección por SARS-CoV-2, y la edad media de infección es de alrededor de 50 años. Sin embargo, las manifestaciones clínicas difieren con la edad. En general, los hombres mayores (más de 60 años) con comorbilidades tienen más probabilidades de desarrollar una enfermedad respiratoria grave que requiera hospitalización o incluso pueden fallecer, mientras que la mayoría de los jóvenes y los niños solo tienen enfermedad leve (sin neumonía o neumonía leve) o son asintomáticos. En particular, el riesgo de enfermedad no fue mayor para mujeres embarazadas. Sin embargo, se notificó evidencia de transmisión transplacentaria de SARS-CoV-2 de una madre infectada a un recién nacido, aunque fue un caso aislado. En caso de infección, los síntomas más comunes son fiebre, fatiga y tos seca. Los síntomas menos comunes incluyen producción de esputo, dolor de cabeza, hemoptisis, diarrea, anorexia, dolor de garganta, dolor en el pecho, escalofríos y, náuseas y vómitos, reportados en estudios de pacientes en China. Los pacientes en Italia también notificaron trastornos del gusto y del olfato, autoinformados. La mayoría de personas mostraron signos de la enfermedad después de un período de incubación de 1 a 14 días (más comúnmente alrededor de 5 días), y la disnea y la neumonía se desarrollaron dentro de un tiempo medio de 8 días desde el inicio de la enfermedad.
En un reporte de 72,314 casos en China, el 81% de los casos fueron clasificados como leves, el 14% fueron casos severos que requirieron ventilación en una unidad de cuidados intensivos (UCI) y un 5% fueron críticos (es decir, los pacientes tenían insuficiencia respiratoria), shock séptico y/o disfunción o fallo multiorgánico. Al ingreso en tomografía computarizada (TC) de tórax, el hallazgo radiológico más común fue la opacidad en vidrio deslustrado. La mayoría de los pacientes también desarrollaron linfopenia marcada, similar a lo que se observó en pacientes con SARS y MERS, y los pacientes que fallecieron habían desarrollaron linfopenia más grave con el tiempo. En comparación con los pacientes que no estuvieron en UCI, los pacientes en UCI tenían niveles más altos de citocinas en plasma, lo que sugiere un proceso inmunopatológico causado por una tormenta de citocinas. En esta cohorte de pacientes, alrededor del 2,3% de las personas fallecieron en un plazo medio de 16 días desde el inicio de la enfermedad. Los hombres mayores de 68 años tenían un mayor riesgo de insuficiencia respiratoria, lesión cardíaca aguda e insuficiencia cardíaca que les habría provocado la muerte, independientemente de los antecedentes de enfermedad cardiovascular previa. La mayoría de los pacientes se recuperaron lo suficiente como para ser dados de alta del hospital en 2 semanas.
La transmisión temprana del SARS-CoV-2 en Wuhan en diciembre de 2019 se vinculó inicialmente con el mercado mayorista de mariscos de Huanan, y se sugirió como la fuente del brote. Sin embargo, la transmisión comunitaria podría haber ocurrido antes de ese evento. Posteriormente, la transmisión contínua de persona a persona propagó el brote. En general, se acepta que el SARS-CoV-2 es más transmisible que el SARS-CoV y el MERS-CoV; sin embargo, la determinación de un número de reproducción exacto (R0) para COVID-19 aún no es posible, ya que muchas infecciones asintomáticas no pueden explicarse con precisión en esta etapa. Recientemente se ha propuesto un R0 estimado de 2.5 (que varía de 1.8 a 3.6) para el SARS-CoV-2, en comparación con 2.0-3.0 para el SARS-CoV. En particular, la mayor parte de la transmisión de persona a persona del SARS-CoV-2 en las primeras etapas de China se produjo en grupos familiares, y en otros países también se produjeron grandes brotes en otros entornos, como en las comunidades de trabajadores migrantes, mataderos y plantas empacadoras de carne, lo que indica la necesidad de aislar a las personas infectadas. La transmisión nosocomial no fue la principal fuente de transmisión en China debido a la implementación de medidas de control de infecciones en entornos clínicos. Por el contrario, se informó un alto riesgo de transmisión nosocomial en algunas otras áreas. Por ejemplo, un estudio de cohorte en Londres reveló que el 44% de los trabajadores de atención médica de primera línea de un hospital estaban infectados con SARS-CoV-2.
La alta transmisibilidad del SARS-CoV-2 puede atribuirse a las características virológicas únicas del SARS-CoV-2. La transmisión del SARS-CoV se produce principalmente después del inicio de la enfermedad y alcanza su punto máximo de transmisibilidad después del estado grave de enfermedad. Sin embargo, la carga viral del SARS-CoV-2 en las muestras del tracto respiratorio superior ya era bien alta durante la primera semana de síntomas y, por lo tanto, el riesgo de diseminación del virus faríngeo ya era muy alto desde el inicio de la infección. Se ha postulado que las infecciones indocumentadas podrían representar el 79% de los casos documentados, debido a la alta transmisibilidad del virus durante la enfermedad leve o el período asintomático. Un paciente con COVID-19 transmite el virus en gotitas de líquido al hablar. Sin embargo, también se pueden visualizar partículas más pequeñas y mucho más numerosas conocidas como partículas de aerosol, que podrían permanecer en el aire durante mucho tiempo, y luego penetrar profundamente en los pulmones de las persona que las inhalan. También se ha observado transmisión aérea en los hurones de los experimentos mencionados anteriormente. Los hurones infectados con SARS-CoV-2 diseminan virus en lavados nasales, saliva, orina y heces hasta 8 días después de la infección, y algunos hurones 'ingenuos' con solo contacto indirecto dieron positivo para ARN viral, lo que sugiere transmisión aérea. Además, también se ha documentado la transmisión del virus a través de la superficie ocular y la presencia prolongada de ARN viral del SARS-CoV-2 en muestras fecales. Los coronavirus pueden persistir en superficies inanimadas durante días, lo que también podría ser el caso del SARS-CoV-2 y podría suponer un riesgo prolongado de infección. Estos hallazgos explican la rápida propagación geográfica de COVID-19; y las intervenciones de salud pública para reducir la transmisión proporcionarán beneficios para mitigar la pandemia, como se ha demostrado con éxito en China y varios otros países, como Corea del Sur.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico temprano es crucial para controlar la propagación de COVID-19. La detección molecular del ácido nucleico del SARS-CoV-2 es el estándar de oro. Muchos kits de detección de ácido nucleico vírico dirigidos a los genes ORF1b (incluido RdRp), N, E o S, están disponibles comercialmente. El tiempo de detección varía de varios minutos a horas según la tecnología. La detección molecular puede verse afectada por muchos factores. Aunque el SARS-CoV-2 se ha detectado a partir de una variedad de fuentes respiratorias, que incluyen frotis de garganta, saliva orofarínge posterior, frotis nasofaríngeo, esputo y líquido bronquial, la carga viral es mayor en las muestras del tracto respiratorio inferior. Además, también se ha encontrado ácido nucleico viral en muestras del tracto intestinal o de sangre incluso cuando las muestras respiratorias fueron negativas. Por último, la carga viral ya puede decaer desde su nivel máximo al inicio de la enfermedad. En consecuencia, los falsos negativos pueden ser comunes cuando se usan hisopos orales, por lo que se deben adoptar múltiples métodos de detección para confirmar el diagnóstico de COVID-19. Por tanto, se utilizaron otros métodos de detección para superar este problema. La TC de tórax se utilizó para identificar rápidamente a un paciente cuando la capacidad de detección molecular estaba sobrecargada en Wuhan. Los pacientes con COVID-19 mostraron características típicas en la TC inicial, incluidas opacidades bilaterales en vidrio deslustrado multilobar con distribución periférica o posterior. Por lo tanto, se ha sugerido que la tomografía computarizada combinada con pruebas de hisopo repetidas debe usarse para personas con alta sospecha clínica de COVID-19 pero que dan negativo en la detección inicial de ácido nucleico. Finalmente, las pruebas serológicas del SARS-CoV-2 que detectan anticuerpos contra la proteína N o S podrían complementar el diagnóstico molecular, particularmente en las fases tardías posteriores al inicio de la enfermedad o para estudios retrospectivos. Sin embargo, el alcance y la duración de las respuestas inmunitarias aún no están claros, y las pruebas serológicas disponibles difieren en su sensibilidad y especificidad, todo lo cual debe tenerse en cuenta cuando uno se decide por las pruebas serológicas e interpreta sus resultados o potencialmente en una prueba futura para respuestas de células T.
TERAPÉUTICA
Hasta la fecha, en términos generales no existen terapias eficaces probadas para COVID-19 o antivirales contra el SARS-CoV-2, aunque algunos tratamientos han mostrado algunos beneficios en ciertas subpoblaciones de pacientes o para determinados parámetros. Los investigadores y los fabricantes están realizando ensayos clínicos a gran escala para evaluar varias terapias para COVID-19. Al 2 de octubre de 2020, había alrededor de 405 medicamentos terapéuticos en desarrollo para COVID-19 y casi 318 en la etapa de ensayo clínico en humanos (vacuna COVID-19 y rastreador terapéutico). En las siguientes secciones, resumimos los posibles tratamientos contra el SARS-CoV-2 sobre la base de la experiencia y los datos clínicos publicados.
INHIBICIÓN DE LA ENTRADA DE VIRUS
El SARS-CoV-2 usa ACE2 como receptor y proteasas humanas como activadores de entrada; posteriormente fusiona la membrana viral con la membrana celular y logra la invasión. Por lo tanto, los medicamentos que interfieren con la entrada pueden ser un tratamiento potencial para COVID-19. Umifenovir (Arbidol) es un medicamento aprobado en Rusia y China para el tratamiento de la influenza y otras infecciones virales respiratorias. Puede apuntar a la interacción entre la proteína S y ACE2 e inhibir la fusión de membranas. Los experimentos in vitro demostraron que tiene actividad contra el SARS-CoV-2, y los datos clínicos actuales revelaron que puede ser más eficaz que lopinavir y ritonavir en el tratamiento de COVID-19. Sin embargo, otros estudios clínicos mostraron que umifenovir podría no mejorar el pronóstico o acelerar el aclaramiento del SARS-CoV-2 en pacientes con COVID-19 leve a moderado. Sin embargo, algunos ensayos clínicos en curso están evaluando su eficacia para el tratamiento con COVID-19. El mesilato de camostat está aprobado en Japón para el tratamiento de la pancreatitis y la esofagitis por reflujo posoperatoria. Estudios anteriores en ratón (animal modelo) demostraron que puede evitar que el SARS-CoV ingrese a las células, bloqueando la actividad de TMPRSS2 y proteger a los ratones de la infección letal con el SARS-CoV, en un modelo de ratón patógeno (ratones de tipo silvestre infectados con una cepa de SARS-CoV adaptada al ratón). Recientemente, un estudio reveló que el mesilato de camostat bloquea la entrada de SARS-CoV-2 en las células pulmonares humanas. Por lo tanto, puede ser un fármaco antivírico potencial contra la infección por SARS-CoV-2, aunque hasta ahora no hay suficientes datos clínicos que respalden su eficacia.
Otros fármacos potenciales pero controvertidos son la cloroquina y la hidroxicloroquina, que interfieren con la entrada del SARS-CoV-2; se han utilizado en la prevención y el tratamiento de la malaria y enfermedades autoinmunes, incluido el lupus eritematoso sistémico y la artritis reumatoide. Pueden inhibir la glicosilación de los receptores celulares e interferir con la unión del virus al receptor del huésped, así como aumentar el pH endosómico e inhibir la fusión de membranas. Actualmente, no se ha alcanzado un consenso científico sobre su eficacia en el tratamiento de COVID-19. Algunos estudios mostraron que pueden inhibir la infección por SARS-CoV-2 in vitro, pero los datos clínicos son insuficientes. Dos estudios clínicos no indicaron asociación con las tasas de muerte en pacientes que recibieron cloroquina o hidroxicloroquina en comparación con aquellos que no recibieron el fármaco e incluso sugirieron que puede aumentar el riesgo de muerte ya que se encontró un mayor riesgo de paro cardíaco en los pacientes tratados. El 15 de junio de 2020, debido a los efectos secundarios observados en los ensayos clínicos, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA) revocó la autorización de uso de emergencia para la cloroquina y la hidroxicloroquina para el tratamiento de COVID-19. Otra estrategia terapéutica potencial es bloquear la unión de la proteína S a ACE2 a través de hACE2 recombinante soluble, anticuerpos monoclonales específicos o inhibidores de fusión que se dirigen a la proteína S del SARS-CoV-2. La seguridad y eficacia de estas estrategias deben evaluarse en futuros ensayos clínicos.
INHIBICIÓN DE LA REPLICACIÓN DEL VIRUS
Los inhibidores de la replicación incluyen remdesivir (GS-5734), favilavir (T-705), ribavirina, lopinavir y ritonavir. A excepción de lopinavir y ritonavir, que inhiben 3CLpro, los otros tres se dirigen todos a RdRp. Remdesivir ha mostrado actividad contra el SARS-CoV-2 in vitro e in vivo. Un estudio clínico reveló una menor necesidad de soporte de oxígeno en pacientes con COVID-19. Los resultados preliminares del ensayo clínico Adaptive COVID-19 Treatment Trial (ACTT) realizado por el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID) informaron que el remdesivir puede acortar el tiempo de recuperación en adultos hospitalizados con COVID-19 en un par de días en comparación con el placebo, pero la diferencia en la mortalidad no fue estadísticamente significativa. La FDA ha emitido una autorización de uso de emergencia a remdesivir para el tratamiento de pacientes hospitalizados con COVID-19 grave. También es la primera opción aprobada por la Unión Europea para el tratamiento de adultos y adolescentes con neumonía que requieren oxígeno suplementario. Varios ensayos clínicos internacionales de fase III continúan evaluando la seguridad y eficacia de remdesivir para el tratamiento de COVID-19.
El favilavir (T-705), que es un fármaco antiviral desarrollado en Japón para tratar la influenza, ha sido aprobado en China, Rusia e India para el tratamiento de COVID-19. Un estudio clínico en China mostró que el favilavir redujo significativamente los signos de enfermedad evaluados en las imágenes de tórax, acortando el tiempo hasta la eliminación viral. Un informe preliminar en Japón mostró tasas de mejoría clínica del 73,8% y 87,8% desde el inicio de la terapia con favilavir en pacientes con COVID-19 leve a los 7 y 14 días, respectivamente, y del 40,1% y 60,3% en pacientes con COVID-19 grave. a los 7 y 14 días, respectivamente. Sin embargo, este estudio no incluyó un brazo de control y la mayoría de los ensayos de favilavir se basaron en un tamaño de muestra pequeño. Para una evaluación más confiable de la efectividad de favilavir para el tratamiento de COVID-19, se deben realizar ensayos controlados aleatorios a gran escala.
Se informó que lopinavir y ritonavir tienen actividad inhibidora in vitro contra el SARS-CoV y MERS-CoV. Por sí sola, la combinación de lopinavir y ritonavir tuvo poco beneficio terapéutico en pacientes con COVID-19, sin embargo se muestró más eficaz cuando se usó en combinación con otros fármacos, como ribavirina e interferón beta-1b. El ensayo Randomized Evaluation of COVID-19 Therapy (RECOVERY), un programa nacional de ensayos clínicos en el Reino Unido, ha interrumpido el tratamiento con lopinavir y ritonavir, ya que no se observó ningún efecto beneficioso significativo en un ensayo aleatorizado establecido en marzo de 2020 con un total de 1596 pacientes. Sin embargo, otros ensayos clínicos en diferentes fases aún están en curso en otros lugares.
AGENTES INMUNOMODULADORES
El SARS-CoV-2 desencadena una fuerte respuesta inmune que puede causar el síndrome de tormenta de citocinas. Por tanto, los agentes inmunomoduladores que inhiben la respuesta inflamatoria excesiva pueden llegar a ser una terapia complementaria potencial para COVID-19. La dexametasona es un corticosteroide que se usa a menudo en una amplia gama de afecciones para aliviar la inflamación a través de sus efectos antiinflamatorios e inmunosupresores. Recientemente, el ensayo RECOVERY encontró que la dexametasona redujo la mortalidad aproximadamente en un tercio de pacientes hospitalizados con COVID-19 que recibieron ventilación mecánica invasiva, y en un quinto de los pacientes que recibieron oxígeno. Por el contrario, no se encontró ningún beneficio en pacientes sin soporte respiratorio.
Tocilizumab y sarilumab, dos tipos de anticuerpos específicos del receptor de interleucina-6 (IL-6) que se usaban anteriormente para tratar varios tipos de artritis, incluida la artritis reumatoide y el síndrome de liberación de citocinas, mostraron efectividad en el tratamiento del COVID-19 grave al atenuar la tormenta de citocinas en un pequeño ensayo no controlado. Bevacizumab es un medicamento anti-factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) que podría reducir potencialmente el edema pulmonar en pacientes con COVID-19 grave. Eculizumab es un anticuerpo monoclonal específico que inhibe la proteína del complemento proinflamatorio C5. Los resultados preliminares mostraron que indujo una caída de los marcadores inflamatorios y de los niveles de proteína C reactiva, lo que sugiere su potencial para ser una opción en el tratamiento del COVID-19 grave.
La respuesta al interferón es una de las principales defensas inmunitarias innatas contra la invasión del virus. Los interferones inducen la expresión de diversos genes estimulados por interferón, que pueden interferir en cada paso de replicación del virus. Estudios anteriores identificaron los interferones de tipo I como un candidato terapéutico prometedor para el SARS. Los datos in vitro mostraron que el SARS-CoV-2 es incluso más sensible a los interferones de tipo I que el SARS-CoV, lo que sugiere la eficacia potencial de los interferones de tipo I en el tratamiento temprano de COVID-19. En China, la inhalación de vapor de interferón-α está incluida en la guía de tratamiento de COVID-19. Se están realizando ensayos clínicos en todo el mundo para evaluar la eficacia de diferentes terapias que involucran interferones, ya sea solos o en combinación con otros agentes.
TERAPIA DE INMUNOGLOBULINA
El tratamiento con plasma de convalecencia es otra posible terapia complementaria para COVID-19. Los hallazgos preliminares han sugerido un mejor estado clínico después del tratamiento. La FDA ha proporcionado una guía para el uso de plasma de convalecencia COVID-19 bajo una solicitud de investigación de un nuevo medicamento de emergencia. Sin embargo, este tratamiento puede tener efectos adversos al provocar una intensificación de la infección mediada por anticuerpos, lesión pulmonar aguda asociada a la transfusión y reacciones alérgicas a la transfusión.
La terapia con anticuerpos monoclonales es una inmunoterapia eficaz para el tratamiento de algunas infecciones virales en pacientes seleccionados. Estudios recientes informaron de anticuerpos monoclonales específicos que neutralizan la infección por SARS-CoV-2 in vitro e in vivo. En comparación con el plasma de convalecencia, que tiene una disponibilidad limitada y no se puede amplificar, los anticuerpos monoclonales se pueden desarrollar en cantidades mayores para cumplir con los requisitos clínicos. Por lo tanto, brindan la posibilidad de tratamiento y prevención de COVID-19. Los epítopos neutralizantes de estos anticuerpos monoclonales también ofrecen información importante para el diseño de vacunas. Sin embargo, el alto costo y la capacidad limitada de fabricación, así como el problema de la biodisponibilidad, pueden restringir la amplia aplicación de la terapia con anticuerpos monoclonales.
VACUNAS
La vacunación es el método más eficaz para una estrategia a largo plazo para la prevención y el control de COVID-19 en el futuro. Se están desarrollando muchas plataformas de vacunas diferentes contra el SARS-CoV-2, cuyas estrategias incluyen vectores recombinantes, ADN, ARNm en nanopartículas lipídicas, virus inactivados, virus vivos atenuados y subunidades de proteínas. Al 2 de octubre de 2020, se habían reportado ~ 174 candidatos a vacunas para COVID-19, estando 51 en ensayos clínicos en humanos (seguimiento de vacunas y terapias COVID-19). Muchos de estos candidatos a vacunas se encuentran en fase de prueba II y algunos ya han avanzado a ensayos de fase III. Se realizó un ensayo aleatorizado, doble ciego, de fase II de una vacuna de adenovirus tipo 5 con vectores que expresan la proteína S de SARS-CoV-2, desarrollada por CanSino Biologicals y la Academia de Ciencias Médicas Militares de China, en 603 voluntarios adultos en Wuhan. La vacuna ha demostrado ser segura e indujo una considerable respuesta inmunitaria humoral y celular en la mayoría de los receptores después de una sola inmunización.
Otra vacuna vectorizada, ChAdOx1, fue desarrollada sobre la base del adenovirus de chimpancé en la Universidad de Oxford. En un ensayo aleatorizado controlado de fase I/II, después de la segunda dosis de vacuna se indujo anticuerpos neutralizantes contra el SARS-CoV-2 en 1.077 participantes, en tanto su perfil de seguridad igualmente fue aceptable. El NIAID y Moderna fabricaron conjuntamente el ARNm-1273, un candidato a vacuna de ARNm formulado con nanopartículas lipídicas que codifica la proteína de prefusión estabilizada S de SARS-CoV-2. Su inmunogenicidad ha sido confirmada por un ensayo de fase I en el que se indujo fuertes respuestas de anticuerpos neutralizantes de una manera dependiente de la dosis, que aumentaron después de una segunda dosis. En cuanto a las vacunas inactivadas, se ha informado de un ensayo exitoso de fase I/II en 320 participantes en China. La vacuna de virus completo COVID-19 tuvo una baja tasa de reacciones adversas e indujo eficazmente la producción de anticuerpos neutralizantes. La seguridad e inmunogenicidad verificadas respaldan el avance de estas vacunas candidatas a ensayos clínicos de fase III, que evaluarán su eficacia para proteger a las poblaciones sanas de la infección por SARS-CoV-2.
PERSPECTIVAS FUTURAS
COVID-19 es la tercera enfermedad por coronavirus humano altamente patógena hasta la fecha. Aunque menos mortal que el SARS y el MERS, la rápida propagación de esta enfermedad altamente contagiosa ha representado la amenaza más grave para la salud mundial en este siglo. El brote de SARS-CoV-2 ha durado más de medio año y es probable que este virus emergente establezca un nicho en los humanos y coexista con nosotros durante mucho tiempo. Antes de que las vacunas clínicamente aprobadas estén ampliamente disponibles, no hay mejor manera de protegernos del SARS-CoV-2 que los comportamientos preventivos personales, como el distanciamiento social y el uso de máscaras, y las medidas de salud pública, incluidas las pruebas activas, la localización de casos y las restricciones a las reuniones sociales. A pesar de una avalancha de investigaciones sobre el SARS-CoV-2 que se publican cada semana, el conocimiento actual de este nuevo coronavirus es solo la punta del iceberg.
El origen animal y la ruta de infección entre especies del SARS-CoV-2 aún no se han descubierto. Los mecanismos moleculares de la patogénesis de la infección por SARS-CoV-2 y de las interacciones virus-hospedador siguen siendo poco claros. Los estudios intensivos sobre estos perfiles virológicos del SARS-CoV-2 proporcionarán la base para el desarrollo de estrategias preventivas y terapéuticas contra COVID-19. Además, se necesita un seguimiento genómico continuo del SARS-CoV-2 en casos nuevos en todo el mundo, ya que es importante identificar rápidamente cualquier mutación que pueda provocar cambios fenotípicos del virus. Finalmente, COVID-19 está desafiando a todos los seres humanos. Abordar esta epidemia es un trabajo a largo plazo que requiere el esfuerzo de cada individuo y la colaboración internacional de científicos, autoridades y el público.
Artículo científico original publicado en:
Nature Review Journal ... cutt.ly/IghBQq5
Traducción y edición por:
Gabriel Trujillo Escobedo
IMAGEN (editada):
REPLICACIÓN DEL SARS-CoV-2 Y OBJETIVOS TERAPÉUTICOS POTENCIALES
Los posibles antivirales se dirigen a los diferentes pasos de la replicación del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) del síndrome respiratorio agudo severo, que van desde la unión al receptor, la entrada y la fusión hasta la replicación. Además, los fármacos inmunomoduladores y basados en inmunoglobulinas también son terapéuticos potenciales. Tenga en cuenta que hasta ahora faltan datos sólidos sobre la eficacia clínica para la mayoría de estos tratamientos.
3CLpro, proteasa similar a 3C; ACE2, enzima convertidora de angiotensina 2; CR3022, un anticuerpo monoclonal humano específico de SARS-CoV; E, proteína de la envoltura; EK1C4, lipopéptido derivado de EK1 que es un inhibidor de fusión de pan-coronavirus dirigido al dominio HR1 de la proteína de pico; RE, retículo endoplásmico; ARNg, ARN genómico; HR2P, péptidos derivados de la repetición 2 de la heptada de la proteína de pico de SARS-CoV-2; IL-6, interleucina-6; ISG, gen estimulado por interferón; M, proteína de membrana; RdRp, ARN polimerasas dependientes de ARN; sgRNA, ARN subgenómico; S, proteína de pico; TMPRSS2, proteasa serina proteasa 2 transmembrana.
Conocido también como Central Vilanova, es obra del arquitecto Pere Falqués i Urpí, fue construido entre los años 1896 y 1897 y hoy en día es considerado parte del Patrimonio Industrial de Barcelona.
Albergo a la central térmica, hasta 1977 cuando fue retirado del servicio.
El edificio está formado por dos grandes y alargadas naves paralelas, que contenían las máquinas y los generadores de vapor.
Sobre la sala de máquinas hay un piso donde estaban instaladas las baterías de los acumuladores, y en los subterráneos existían varias instalaciones y galerías de servicio.
Junto a dichas naves se halla un tercer cuerpo destinado a oficinas y viviendas de empleados.
Había una gran chimenea de ladrillo visto, ya que se servía de máquinas de vapor para mover los generadores, ahora ya desaparecida.
La estructura es de hierro roblonado, que absorbía la presión de las vibraciones de las máquinas de vapor, los muros de obra vista y los elementos decorativos son de cerámica vidriada y los grandes ventanales son de medio punto.
En 1910, el arquitecto Telmo Fernández prolongó la nave de máquinas y introdujo una puerta de entrada para vehículos.
En 1918 deja de producir electricidad y continúa como estación transformadora y convertidora de corriente alterna en continua.
Desde aquel año hasta 1980 dura la reconversión en oficinas, proyecto del cual es autor Antoni Torra y la dirección de obra corre a cargo de Joan Miquel Sanz, quienes cuentan con Antoni Lozoya como arquitecto asesor.
Del diseño interior se encarga Pere Fochs.
Estas obras son ejemplo de rehabilitación de un edificio antiguo respetando el diseño original.
Barcelona, España.-
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Ya resulta estúpido y sin sentido que todavía hayan algunos que sigan sujetándose de causas perdidas, o de ideologías comandadas por personas que se encargan de dividir a la sociedad en derecha o en izquierda. Eso, ya debería ser cosa del pasado y no solo para unos pocos que hemos logrado despertar y que, gracias a ello, podamos ver con total claridad el actual panorama político. Las circunstancias y los problemas deben ser tomadas en su conjunto, como lo que son y no como cosas aisladas.
Sería idóneo de nuestra parte averiguar, aunque sea un poquito, las propuestas de cada candidato a Jefe de Gobierno de la Ciudad. Por ejemplo, si la mayoría pretende viajar en tiempo y forma en transporte público (tema que trato en mi stream), por empezar no tendrían que volver a cometer el error de votar a Macri. Quien prometió 10 kilómetros de subtes por año y solo hizo uno en 4 años; cuando la Ciudad de Buenos Aires tiene las reservas mal altas en su historia, resulta irrisorio a la lógica colectiva y un hazme reír del "no puedo porque me meten palos en las ruedas".
En este sentido, de nada me serviría decir, como en un comienzo, que estoy en contra de Cristina si veo que hay algunas de sus políticas de las cuales estoy de acuerdo, como por supuesto en otras no tanto. Porque de eso se trata la democracia (de no confrontar porque sí. Solo de disentir en algunos temas y en determinadas circunstancias). Tampoco se trata de oponerse porque sí, como si fuera un accionar perpetuo de nuestro Ego político. Si bien no estoy de acuerdo con algunas (no todas) de las políticas del gobierno Nacional, comparto y celebro el hecho de que posiblemente gane Filmus y Tomada en la Ciudad, como así también Pino Solanas luego de tener la suerte de conocer todas las propuestas de todos los candidatos a Jefe de Gobierno de la Ciudad. En cuanto a ello, hay que reconocer que, si ambos poderes ejecutivos estuvieran alineados políticamente, el pueblo saldrá beneficiado. Por el contrario, sería absurdo que, otra vez los porteños votemos ideológicamente, desoyendo egocéntricamente las propuestas de los principales candidatos. También hay que destacar que, en un comienzo, el gobierno comenzó con el otro pie y, después, puso el otro, tratando de corregir y hacer lo que no hizo en sus primeros 3 años de gestión. Como buen y perseverante argentino, deseo que de una manera u otra, salgamos adelante.
Y por favor, no me vengan con pesimismos. Esos, no son más que perpetuos lamentadores que no pueden ver el presente y el futuro con claridad porque se quedaron con situaciones del pasado, quedando frustrados mientras sigan viviendo en el país pensando en lo que pudo ser y no fue. En una palabra, unos clavos y atentadores-convertidores del porvenir en MUFA.
Aclaro que no pertenezco a ningún "movimiento". Solo pertenezco al sentido común y voy a lo que me dicte mi conciencia y mi simple razonar, que es libre e independiente de absurdas ideologías, esclavizantes perpetuos de nuestro condicionamiento y EGO personal..
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Texto: Propio.
Foto: Propia (cualquier copia o reproducción requiere del previo permiso y/o consulta al autor).
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Si no contesto la petición de las fotos, quiere decir que no estoy interesado en la oferta (petición válida solo para aquellos que residan en Capital Federal y alrededores).
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Arriba: Discurso del actual presidente de Subterráneos de Buenos Aires, Sociedad del Estado porteño (SBASE), Juan Pablo Piccardo. A la izquierda, Daniel Chaín, Ministro de Desarrollo Urbano de la Ciudad. Fue minutos después de la inauguración de la estación Corrientes de la línea "H", el pasado 6 de Diciembre.
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Majorette.
Made in Thailand .
This variant was produced from 1989 to 1991 .
--------------------------------
Audi 90 [Majorette]
Produced
1989 - 1993
Number
239
More info:
www.hobbydb.com/catalog_items/audi-90-2-3-b3
All variants:
majorette.fandom.com/wiki/Audi_90
Majorette Listing - 200 Series:
majorette.fandom.com/wiki/200_Series_Models_by_Reference
---------------------------------------------------------------------------------------
Audi 90
"El Audi 90 era un modelo de vehículo de Audi AG.
Período de producción:
1984-1991
Clase :
clase media
Versiones del cuerpo :
sedán
modelo anterior:
Audi F103
El Audi 90 fue un modelo de vehículo de Audi AG, hasta 1985, AUDI NSU Auto Union AG.
Bajo esta designación de modelo se ofrecieron tres limusinas diferentes:
- De 1966 a 1971, el Audi Super 90 presentó la versión de lujo de la serie Audi F103 , pero el número 90, sin embargo, aquí se refiere a la potencia del motor en potencia, no a la serie.
- De 1984 a 1986, el Audi 90 (B2) se produjo como una versión de lujo del Audi 80 B2 (Tipo 81/85).
- De 1987 a 1991, el Audi 90 (B3) fue la versión de lujo del Audi 80 B3 (Tipo 89)."
(...)
-----------------------------------------------
Audi 90 B3 (Tipo 89 / Tipo 89Q)
Período de producción:
1987-1991
Versiones del cuerpo :
sedán
motores:
Motores otto :
2.0-2.3 litros
(85-125 kW)
Motores diesel :
1.6 litros (59 kW)
longitud:
4393-4403 mm
anchura:
1695 mm
altura:
1371-1397 mm
Distancia entre ejes :
2546 mm
Peso en vacío :
1170-1320 kg
"En mayo de 1987 apareció el Audi 90 B3.
Se diferencia por un extremo delantero modificado, parachoques y espejos pintados del color de la carrocería, en los parachoques delanteros, luces intermitentes integradas, adornos cromados en los parachoques y luces delanteras y traseras modificadas del Audi 80 B3 / Tipo 89.
Nuevamente, en comparación con el Audi 80 Se utilizan motores más potentes y un equipamiento interior de mayor calidad. Además, se ha ampliado la lista de extras opcionales. Esta serie tenía un cuerpo totalmente galvanizado.
Se le ofrecieron motores de 2.0 y 2.3 litros de cinco cilindros y un motor turbodiesel de cuatro cilindros con una capacidad de 1.6 litros.
Desde febrero de 1988, en Audi se produjo el primer motor de cuatro válvulas en producción en serie en el "Audi 90 Quattro 20V" con un desplazamiento de 1994 cc y una potencia de 118 kW (160 CV) con catalizador no regulado ( código de motor : NM) y como "2.3 20V" con 2309 cc y 125 kW (170 CV) con convertidor catalítico (MKB: 7A).
El motor más popular de Audi 90 es el motor de cinco cilindros con 2.3 litros de cilindrada y 100 kW (136 hp, desde 1990 hasta 98 kW / 133 hp). Los modelos 2.0 20V, 2.3E y 2.3 20V estaban disponibles con la tracción total quattro .
El 2.3E fue inicialmente con transmisión automática de tres velocidades sin bloqueo. Desde 1990, los modelos se ofrecieron con 2.3E y 2.3 20V con cuatro velocidades automáticas. Aquí también había un botón deportivo y la cuarta marcha tenía un bloqueo de convertidor de par."
(...)
"El Audi 90 ya no se ofrecía bajo este nombre de modelo después de la renovación del Audi 80 B3 a finales del verano de 1991 y, por lo tanto, la introducción del Audi 80 B4 en Europa; independientemente del motor y el equipo, todos los modelos de gama media de Audi solo estaban disponibles como "Audi 80".
Así, al igual que con el Audi 200 C3, también se abandonó el principio "una serie de modelos, dos designaciones de modelos".
(...)
Fuente: de.wikipedia.org/wiki/Audi_90
[Traducción automática del idioma alemán al español]
[#Beginning of Shooting Data Section]
Nikon COOLPIX5700
Longitud Focal: 13.7 mm
Balance de blanco: Automático
Relación de zoom digital: 1.00
2008/08/18 08:46:13
Modo de exposición: Manual
Modo de AF: AF-S
Comp. de saturación: 0
JPEG (8 bits) Normal
Modo de medición: Puntual
Comp. de tono: Automático
Nitidez: Automático
Tamaño de la imagen: 2560 x 1920
1/125 seg. - f/4.9
Modo de sincronización del flash: No montado
Reducción de ruido: Desactivado
Color
Compensación de exposición: 0 EV
Lente del convertidor: Ninguno
Sensibilidad: ISO 200
[#End of Shooting Data Section]
Nº 239.
Audi 90 2.3 B3 (1987-1991).
Yellow color, Audi logo, Unpainted / Metal base, Clear window, Black interior and Opening doors.
Escala 1/60.
Majorette.
Made in Thailand .
This variant was produced from 1989 to 1991 .
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Audi 90 [Majorette]
Produced
1989 - 1993
Number
239
More info:
www.hobbydb.com/catalog_items/audi-90-2-3-b3
All variants:
majorette.fandom.com/wiki/Audi_90
Majorette Listing - 200 Series:
majorette.fandom.com/wiki/200_Series_Models_by_Reference
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Audi 90
"El Audi 90 era un modelo de vehículo de Audi AG.
Período de producción:
1984-1991
Clase :
clase media
Versiones del cuerpo :
sedán
modelo anterior:
Audi F103
El Audi 90 fue un modelo de vehículo de Audi AG, hasta 1985, AUDI NSU Auto Union AG.
Bajo esta designación de modelo se ofrecieron tres limusinas diferentes:
- De 1966 a 1971, el Audi Super 90 presentó la versión de lujo de la serie Audi F103 , pero el número 90, sin embargo, aquí se refiere a la potencia del motor en potencia, no a la serie.
- De 1984 a 1986, el Audi 90 (B2) se produjo como una versión de lujo del Audi 80 B2 (Tipo 81/85).
- De 1987 a 1991, el Audi 90 (B3) fue la versión de lujo del Audi 80 B3 (Tipo 89)."
(...)
-----------------------------------------------
Audi 90 B3 (Tipo 89 / Tipo 89Q)
Período de producción:
1987-1991
Versiones del cuerpo :
sedán
motores:
Motores otto :
2.0-2.3 litros
(85-125 kW)
Motores diesel :
1.6 litros (59 kW)
longitud:
4393-4403 mm
anchura:
1695 mm
altura:
1371-1397 mm
Distancia entre ejes :
2546 mm
Peso en vacío :
1170-1320 kg
"En mayo de 1987 apareció el Audi 90 B3.
Se diferencia por un extremo delantero modificado, parachoques y espejos pintados del color de la carrocería, en los parachoques delanteros, luces intermitentes integradas, adornos cromados en los parachoques y luces delanteras y traseras modificadas del Audi 80 B3 / Tipo 89.
Nuevamente, en comparación con el Audi 80 Se utilizan motores más potentes y un equipamiento interior de mayor calidad. Además, se ha ampliado la lista de extras opcionales. Esta serie tenía un cuerpo totalmente galvanizado.
Se le ofrecieron motores de 2.0 y 2.3 litros de cinco cilindros y un motor turbodiesel de cuatro cilindros con una capacidad de 1.6 litros.
Desde febrero de 1988, en Audi se produjo el primer motor de cuatro válvulas en producción en serie en el "Audi 90 Quattro 20V" con un desplazamiento de 1994 cc y una potencia de 118 kW (160 CV) con catalizador no regulado ( código de motor : NM) y como "2.3 20V" con 2309 cc y 125 kW (170 CV) con convertidor catalítico (MKB: 7A).
El motor más popular de Audi 90 es el motor de cinco cilindros con 2.3 litros de cilindrada y 100 kW (136 hp, desde 1990 hasta 98 kW / 133 hp). Los modelos 2.0 20V, 2.3E y 2.3 20V estaban disponibles con la tracción total quattro .
El 2.3E fue inicialmente con transmisión automática de tres velocidades sin bloqueo. Desde 1990, los modelos se ofrecieron con 2.3E y 2.3 20V con cuatro velocidades automáticas. Aquí también había un botón deportivo y la cuarta marcha tenía un bloqueo de convertidor de par."
(...)
"El Audi 90 ya no se ofrecía bajo este nombre de modelo después de la renovación del Audi 80 B3 a finales del verano de 1991 y, por lo tanto, la introducción del Audi 80 B4 en Europa; independientemente del motor y el equipo, todos los modelos de gama media de Audi solo estaban disponibles como "Audi 80".
Así, al igual que con el Audi 200 C3, también se abandonó el principio "una serie de modelos, dos designaciones de modelos".
(...)
Fuente: de.wikipedia.org/wiki/Audi_90
[Traducción automática del idioma alemán al español]
Pep Sabater Manresa
[#Beginning of Shooting Data Section]
Nikon COOLPIX995
2003/08/25 12:27:32
JPEG (8 bits) Normal
Tamaño de la imagen: 2048 x 1536
Color
Lente del convertidor: Ninguno
Longitud Focal: 31 mm
Modo de exposición: Automático programado
Modo de medición: Multipatrón
1/163.3 seg. - f/5.1
Compensación de exposición: 0 EV
Sensibilidad: Automático
Balance de blanco: Automático
Modo de AF: AF-C
Comp. de tono: Automático
Modo de sincronización del flash: No montado
Relación de zoom digital: 1.00
Comp. de saturación: 0
Nitidez: Automático
Reducción de ruido: Desactivado
[#End of Shooting Data Section]
Da lástima ver semejantes embarcaciones a la suerte del agua salada, todos carcomidos y oxidados..
Cada uno duerme con su historia, con su pasado; Seguro quedaron atrás muchos sueños, muchas metas, pero de lo que estoy seguro es que han sido fuentes de trabajo, gratitud y de grandes recuerdos para los que han transitado por lo que ahora es chatarra y mar..
Astillero en el Puerto de Mar del Plata, Buenos Aires, Argentina
VER EN TAMAÑO GRANDE ;-)
[#Beginning of Shooting Data Section]
Nikon COOLPIX5700
Longitud Focal: 16.8 mm
Balance de blanco: Preselección
Relación de zoom digital: 1.00
2006/07/22 07:30:25
Modo de exposición: Manual
Modo de AF: AF-S
Comp. de saturación: 0
JPEG (8 bits) Fino
Modo de medición: Puntual
Comp. de tono: Automático
Nitidez: Automático
Tamaño de la imagen: 2560 x 1920
1/15 seg. - f/5.8
Modo de sincronización del flash: No montado
Reducción de ruido: Desactivado
Color
Compensación de exposición: 0 EV
Lente del convertidor: Ninguno
Sensibilidad: ISO 100
[#End of Shooting Data Section]
Nº 239.
Audi 90 2.3 B3 (1987-1991).
Yellow color, Audi logo, Unpainted / Metal base, Clear window, Black interior and Opening doors.
Escala 1/60.
Majorette.
Made in Thailand .
This variant was produced from 1989 to 1991 .
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Audi 90 [Majorette]
Produced
1989 - 1993
Number
239
More info:
www.hobbydb.com/catalog_items/audi-90-2-3-b3
All variants:
majorette.fandom.com/wiki/Audi_90
Majorette Listing - 200 Series:
majorette.fandom.com/wiki/200_Series_Models_by_Reference
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Audi 90
"El Audi 90 era un modelo de vehículo de Audi AG.
Período de producción:
1984-1991
Clase :
clase media
Versiones del cuerpo :
sedán
modelo anterior:
Audi F103
El Audi 90 fue un modelo de vehículo de Audi AG, hasta 1985, AUDI NSU Auto Union AG.
Bajo esta designación de modelo se ofrecieron tres limusinas diferentes:
- De 1966 a 1971, el Audi Super 90 presentó la versión de lujo de la serie Audi F103 , pero el número 90, sin embargo, aquí se refiere a la potencia del motor en potencia, no a la serie.
- De 1984 a 1986, el Audi 90 (B2) se produjo como una versión de lujo del Audi 80 B2 (Tipo 81/85).
- De 1987 a 1991, el Audi 90 (B3) fue la versión de lujo del Audi 80 B3 (Tipo 89)."
(...)
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Audi 90 B3 (Tipo 89 / Tipo 89Q)
Período de producción:
1987-1991
Versiones del cuerpo :
sedán
motores:
Motores otto :
2.0-2.3 litros
(85-125 kW)
Motores diesel :
1.6 litros (59 kW)
longitud:
4393-4403 mm
anchura:
1695 mm
altura:
1371-1397 mm
Distancia entre ejes :
2546 mm
Peso en vacío :
1170-1320 kg
"En mayo de 1987 apareció el Audi 90 B3.
Se diferencia por un extremo delantero modificado, parachoques y espejos pintados del color de la carrocería, en los parachoques delanteros, luces intermitentes integradas, adornos cromados en los parachoques y luces delanteras y traseras modificadas del Audi 80 B3 / Tipo 89.
Nuevamente, en comparación con el Audi 80 Se utilizan motores más potentes y un equipamiento interior de mayor calidad. Además, se ha ampliado la lista de extras opcionales. Esta serie tenía un cuerpo totalmente galvanizado.
Se le ofrecieron motores de 2.0 y 2.3 litros de cinco cilindros y un motor turbodiesel de cuatro cilindros con una capacidad de 1.6 litros.
Desde febrero de 1988, en Audi se produjo el primer motor de cuatro válvulas en producción en serie en el "Audi 90 Quattro 20V" con un desplazamiento de 1994 cc y una potencia de 118 kW (160 CV) con catalizador no regulado ( código de motor : NM) y como "2.3 20V" con 2309 cc y 125 kW (170 CV) con convertidor catalítico (MKB: 7A).
El motor más popular de Audi 90 es el motor de cinco cilindros con 2.3 litros de cilindrada y 100 kW (136 hp, desde 1990 hasta 98 kW / 133 hp). Los modelos 2.0 20V, 2.3E y 2.3 20V estaban disponibles con la tracción total quattro .
El 2.3E fue inicialmente con transmisión automática de tres velocidades sin bloqueo. Desde 1990, los modelos se ofrecieron con 2.3E y 2.3 20V con cuatro velocidades automáticas. Aquí también había un botón deportivo y la cuarta marcha tenía un bloqueo de convertidor de par."
(...)
"El Audi 90 ya no se ofrecía bajo este nombre de modelo después de la renovación del Audi 80 B3 a finales del verano de 1991 y, por lo tanto, la introducción del Audi 80 B4 en Europa; independientemente del motor y el equipo, todos los modelos de gama media de Audi solo estaban disponibles como "Audi 80".
Así, al igual que con el Audi 200 C3, también se abandonó el principio "una serie de modelos, dos designaciones de modelos".
(...)
Fuente: de.wikipedia.org/wiki/Audi_90
[Traducción automática del idioma alemán al español]
Nº 239.
Audi 90 2.3 B3 (1987-1991).
Yellow color, Audi logo, Unpainted / Metal base, Clear window, Black interior and Opening doors.
Escala 1/60.
Majorette.
Made in Thailand .
This variant was produced from 1989 to 1991 .
--------------------------------
Audi 90 [Majorette]
Produced
1989 - 1993
Number
239
More info:
www.hobbydb.com/catalog_items/audi-90-2-3-b3
All variants:
majorette.fandom.com/wiki/Audi_90
Majorette Listing - 200 Series:
majorette.fandom.com/wiki/200_Series_Models_by_Reference
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Audi 90
"El Audi 90 era un modelo de vehículo de Audi AG.
Período de producción:
1984-1991
Clase :
clase media
Versiones del cuerpo :
sedán
modelo anterior:
Audi F103
El Audi 90 fue un modelo de vehículo de Audi AG, hasta 1985, AUDI NSU Auto Union AG.
Bajo esta designación de modelo se ofrecieron tres limusinas diferentes:
- De 1966 a 1971, el Audi Super 90 presentó la versión de lujo de la serie Audi F103 , pero el número 90, sin embargo, aquí se refiere a la potencia del motor en potencia, no a la serie.
- De 1984 a 1986, el Audi 90 (B2) se produjo como una versión de lujo del Audi 80 B2 (Tipo 81/85).
- De 1987 a 1991, el Audi 90 (B3) fue la versión de lujo del Audi 80 B3 (Tipo 89)."
(...)
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Audi 90 B3 (Tipo 89 / Tipo 89Q)
Período de producción:
1987-1991
Versiones del cuerpo :
sedán
motores:
Motores otto :
2.0-2.3 litros
(85-125 kW)
Motores diesel :
1.6 litros (59 kW)
longitud:
4393-4403 mm
anchura:
1695 mm
altura:
1371-1397 mm
Distancia entre ejes :
2546 mm
Peso en vacío :
1170-1320 kg
"En mayo de 1987 apareció el Audi 90 B3.
Se diferencia por un extremo delantero modificado, parachoques y espejos pintados del color de la carrocería, en los parachoques delanteros, luces intermitentes integradas, adornos cromados en los parachoques y luces delanteras y traseras modificadas del Audi 80 B3 / Tipo 89.
Nuevamente, en comparación con el Audi 80 Se utilizan motores más potentes y un equipamiento interior de mayor calidad. Además, se ha ampliado la lista de extras opcionales. Esta serie tenía un cuerpo totalmente galvanizado.
Se le ofrecieron motores de 2.0 y 2.3 litros de cinco cilindros y un motor turbodiesel de cuatro cilindros con una capacidad de 1.6 litros.
Desde febrero de 1988, en Audi se produjo el primer motor de cuatro válvulas en producción en serie en el "Audi 90 Quattro 20V" con un desplazamiento de 1994 cc y una potencia de 118 kW (160 CV) con catalizador no regulado ( código de motor : NM) y como "2.3 20V" con 2309 cc y 125 kW (170 CV) con convertidor catalítico (MKB: 7A).
El motor más popular de Audi 90 es el motor de cinco cilindros con 2.3 litros de cilindrada y 100 kW (136 hp, desde 1990 hasta 98 kW / 133 hp). Los modelos 2.0 20V, 2.3E y 2.3 20V estaban disponibles con la tracción total quattro .
El 2.3E fue inicialmente con transmisión automática de tres velocidades sin bloqueo. Desde 1990, los modelos se ofrecieron con 2.3E y 2.3 20V con cuatro velocidades automáticas. Aquí también había un botón deportivo y la cuarta marcha tenía un bloqueo de convertidor de par."
(...)
"El Audi 90 ya no se ofrecía bajo este nombre de modelo después de la renovación del Audi 80 B3 a finales del verano de 1991 y, por lo tanto, la introducción del Audi 80 B4 en Europa; independientemente del motor y el equipo, todos los modelos de gama media de Audi solo estaban disponibles como "Audi 80".
Así, al igual que con el Audi 200 C3, también se abandonó el principio "una serie de modelos, dos designaciones de modelos".
(...)
Fuente: de.wikipedia.org/wiki/Audi_90
[Traducción automática del idioma alemán al español]
Pep Sabater Manresa.
[#Beginning of Shooting Data Section].Nikon COOLPIX995.
2005/05/21 12:19:51.
JPEG (8 bits) Fino.
Tamaño de la imagen: 2048 x 1536.
Color.
Lente del convertidor: Ninguno.
Longitud Focal: 8.2 mm.
Modo de exposición: Automático programado.
Modo de medición: Multipatrón.
1/161.1 seg. - f/4.7.
Compensación de exposición: 0 EV.
Sensibilidad: Automático.
Balance de blanco: Automático.
Modo de AF: AF-C.
Comp. de tono: Automático.
Modo de sincronización del flash: No montado.
Relación de zoom digital: 1.00.
Comp. de saturación: 0.
Nitidez: Automático.
Reducción de ruido: Desactivado.
[#End of Shooting Data Section].
[#Beginning of Shooting Data Section]
Nikon COOLPIX5700
Longitud Focal: 12.7 mm
Balance de blanco: Preselección
Relación de zoom digital: 1.00
2007/01/08 13:33:34
Modo de exposición: Manual
Modo de AF: AF-S
Comp. de saturación: 0
JPEG (8 bits) Fino
Modo de medición: AF Puntual
Comp. de tono: Automático
Nitidez: Automático
Tamaño de la imagen: 2560 x 1920
1/125 seg. - f/5.4
Modo de sincronización del flash: No montado
Reducción de ruido: Desactivado
Color
Compensación de exposición: 0 EV
Lente del convertidor: Ninguno
Sensibilidad: ISO 100
[#End of Shooting Data Section]
Zamora, 26/6/2008. Mi última adquisición: un juego de teleconvertidor, convertidor de gran angular y tres filtos (ultravioleta, polarizador y fluorescente), junto con el adaptador de 58 mm. para la Canon PowerShot A710.
Tomada en mi estudio casero (ver debajo). Exposición de 0,5 s., f/3,5, focal equivalente de 70 mm., ISO 80, balance de blancos preajustado.
My new acquisition: a set of teleconverter, wide angle converter and three filters (UV, polarizer and fluorescent), with a 58 mm. adapter for the Canon PowerShot A710.
Taken in my home-made studio (see bellow). Exposition of 0.5 s., f/3.5, 70 mm. equivalent focal, ISO 80, metered white balance.
[#Beginning of Shooting Data Section]
Nikon COOLPIX5700
Longitud Focal: 15.7 mm
Balance de blanco: Luz del sol directa
Relación de zoom digital: 1.00
2007/12/21 08:10:02
Modo de exposición: Manual
Modo de AF: AF-S
Comp. de saturación: 0
JPEG (8 bits) Fino
Modo de medición: Puntual
Comp. de tono: Automático
Nitidez: Automático
Tamaño de la imagen: 2560 x 1920
1/30 seg. - f/6.4
Modo de sincronización del flash: No montado
Reducción de ruido: Desactivado
Color
Compensación de exposición: 0 EV
Lente del convertidor: Ninguno
Sensibilidad: ISO 200
[#End of Shooting Data Section]
El nuevo convertidor de montura MC-11 le permite utilizar sus objetivos SIGMA con montura Sigma o Canon en un cuerpo de cámara con montura E de Sony.
[#Beginning of Shooting Data Section]
Nikon COOLPIX5700
Longitud Focal: 13.7 mm
Balance de blanco: Luz del sol directa
Relación de zoom digital: 1.00
2006/11/04 17:05:46
Modo de exposición: Manual
Modo de AF: AF-S
Comp. de saturación: 0
JPEG (8 bits) Fino
Modo de medición: Puntual
Comp. de tono: Automático
Nitidez: Automático
Tamaño de la imagen: 2560 x 1920
1/15 seg. - f/6.2
Modo de sincronización del flash: No montado
Reducción de ruido: Desactivado
Color
Compensación de exposición: 0 EV
Lente del convertidor: Ninguno
Sensibilidad: ISO 100
[#End of Shooting Data Section]
[#Beginning of Shooting Data Section]
Nikon COOLPIX5700
Longitud Focal: 27.3 mm
Balance de blanco: Luz del sol directa
Relación de zoom digital: 1.00
2006/10/22 14:40:07
Modo de exposición: Manual
Modo de AF: AF-S
Comp. de saturación: 0
JPEG (8 bits) Fino
Modo de medición: Puntual
Comp. de tono: Automático
Nitidez: Automático
Tamaño de la imagen: 2560 x 1920
1/60 seg. - f/7.4
Modo de sincronización del flash: No montado
Reducción de ruido: Desactivado
Color
Compensación de exposición: 0 EV
Lente del convertidor: Ninguno
Sensibilidad: ISO 100
[#End of Shooting Data Section]
Cattleya quadricolor 'La Mejor'[#Beginning of Shooting Data Section]
Nikon COOLPIX5700
Longitud Focal: 16.8 mm
Balance de blanco: Preselección
Relación de zoom digital: 1.00
2005/02/04 14:06:08
Modo de exposición: Manual
Modo de AF: AF-S
Comp. de saturación: +1
RAW (12 bits)
Modo de medición: Ponderado central
Comp. de tono: Automático
Nitidez: Automático
Tamaño de la imagen: 2560 x 1920
1/60 seg. - f/6.5
Modo de sincronización del flash: No montado
Reducción de ruido: Desactivado
Color
Compensación de exposición: 0 EV
Lente del convertidor: Ninguno
Sensibilidad: ISO 100
[#End of Shooting Data Section]
Sistema de sonido omnidireccional de máxima Referencia, concebido para gourmets de la música que sólo se conforman con lo mejor sin paliativos.
El MBL Reference Xtreme es el sistema de sonido perfecto, capaz de generar una experiencia musical de máximo placer, sólo comparable a la música en vivo escuchada en un hall de conciertos.
Una auténtica obra de arte de la más exquisita ingeniería acústica alemana... cuando lo que realmente importa es la música MBL marca la diferencia.
Reproduce en toda su dimensión la intensidad, sensaciones y emociones contenidas en una grabación de cualquier género musical ya sea música clásica, jazz, pop... y es que detrás del desarrollo del sistema de sonido MBL Reference Xtreme hay dedicadas miles de horas de escucha, afinado e investigación por parte de nuestros ingenieros en nuestros laboratorios acústicos de Berlin.
Codiciados con pasión como "preciadas piezas de coleccionista", los sistemas de sonido MBL son verdaderas joyas del high end audio, que despiertan una intensa atracción entre los "connoisseur" que buscan la singularidad de las ediciones limitadas hand-made in Germany.
Construídos con los mejores materiales, estas obras maestras de la artesanía más refinada son verdaderas maravillas para la escucha y disfrute de la música, expresiones atemporales de la ingeniería alemana elevada al máximo grado.
El sistema MBL Reference Xtreme reproduce la música con máxima transparencia y naturalidad, produce un realismo sonoro sin precedentes que consigue una estimulación extrema de todos los sentidos, para sentir la fuerza, la dinámica y la espacialidad que caracterizan el irrepetible momento de una interpretación musical en vivo.
Incorpora la última evolución de nuestra exclusiva Tecnología de altavoces RADIALSTRAHLER de difusión omnidireccional y tridimensional del sonido, igual que lo difunden los instrumentos musicales en la realidad, en todas direcciones a 360º alrededor: fruto de más de tres decadas de investigación, en ingeniería acústica de altavoces omnidireccionales, permite experimentar nuestra música favorita en vivo como sí estuviésemos en el estudio o la sala de conciertos, ante la actuación de la grabación original en directo. Y todo esto en nuestra sala de escucha particular, experimentando la escena sonora en tres dimensiones y a tamaño real, es decir con todos los instrumentos de la orquesta colocados en su sitio y a su verdadero tamaño original.
Presenta una restitución sonora totalmente tridimensional y precisa de cada instrumento de la orquesta.
Este Sistema de high end audio, presenta una excepcional curva de respuesta en frecuencia de máxima amplitud, que se mantiene totalmente plana y estable a cualquier nivel de volumen al que reproduzcamos nuestra música favorita. No presenta la más mínima distorsión, a lo largo de una gama dinámica completamente natural y realista.
El sistema Reference Xtreme permite reproducir nuestra Filarmónica favorita a unos niveles, de presión sonora y dimensionalidad, virtualmente idénticos a los que se experimentan ante un concierto en vivo.
La extraordinaria precisión tímbrica y espacial del sistema MBL Reference Xtreme, presenta un nivel de resolución del sonido propio de la música en vivo, auténtico final del camino, para aquellos que buscan el sistema de sonido perfecto.
Efecto estéreo perfecto en cualquier punto de la sala, incluso detrás de los altavoces, con un sonido cálido, dulce, natural y transparente: presenta una ausencia total de fatiga auditiva .
El sistema de sonido omnidireccional MBL Reference Xtreme ha sido expuesto en la más importante feria del high end audio en el mundo, el C.E.S. 2012 en Las Vegas (USA), superando en calidad sonora a los mejores equipos de sonido expuestos de las más importantes marcas de high end audio norteamericanas, inglesas, alemanas y japonesas... .
Ha sido elegido el mejor sistema de sonido disponible en la actualidad a nivel mundial, BEST SOUND (COST NO OBJECT) 2012: numerosos audiófilos, melómanos, expertos en audio y periodistas de prestigiosas revistas audiófilas como THE ABSOLUTE SOUND (USA), HIFI+ (Gran Bretaña), AV GUIDE (USA) y STEREOPHILE (USA), coincidieron en afirmar que el sistema de sonido MBL Reference Xtreme, generaba el mejor sonido que se pudo escuchar entre todos los sistemas de sonido expuestos en el C.E.S. 2012, celebrado en Las Vegas (USA) del 10 al 13 de enero del 2012.
El sistema de sonido MBL Reference Xtreme ha sido galardonado con el premio BEST SOUND OF THE SHOW 2012, por periodistas y expertos audiófilos de la publicación canadiense Magazine Audio, en el Salon Son & Image-SSI 2012 celebrado del 23 al 25 de marzo del 2012 en Montreal, Cánada.
El sistema de sonido Reference Xtreme esta constituido por:
* Dos cajas acústicas MBL 101X + Dos columnas activas Tri-Subwoofer
* Cuatro amplificadores de potencia MBL 9011
* Un preamplificador MBL 6010D
* Un convertidor Digital/Analógico MBL 1611
* Dos transportes de CD MBL 1621
* Mando a distancia, cables de alimentación, de modulación balanceados y de altavoces.
Características técnicas:
- Potencia contínua (RMS): 2 x 1680 watts
- Potencia musical: 2 x 20.000 watts
- Respuesta de frecuencia: 20-40.000 Hz (omnidireccional a 360º)
- Relación señal/ruido: superior a 120 dB
Garantía MBL 12 años
PVP: 412.300,00 €
Handcrafted in Germany
Solicite información en: info@mbl-spain.es
Tel: 902 885 372 / 600 800 655
Debido a la nieve y las temperaturas que ha tenido que soportar por tierras albaceteñas, 4 de los coches que traia el garcia lorca se han quedado inutiles en alcazar de san juan ya que se les han ido los convertidores. de los tres que lleva uno iba para malaga, uno para sevilla y el otro para almeria, por venta de cardenas ha pasado con una hora y veinte minutos de retraso, debido a la maniobra en alcazar y a varios problemas en socuellamos y en albacete capital
[#Beginning of Shooting Data Section]
Nikon COOLPIX5700
Longitud Focal: 15.7 mm
Balance de blanco: Preselección
Relación de zoom digital: 1.00
2006/11/24 15:19:29
Modo de exposición: Manual
Modo de AF: AF-S
Comp. de saturación: 0
JPEG (8 bits) Fino
Modo de medición: Puntual
Comp. de tono: Automático
Nitidez: Automático
Tamaño de la imagen: 2560 x 1920
1/60 seg. - f/3.6
Modo de sincronización del flash: No montado
Reducción de ruido: Desactivado
Color
Compensación de exposición: 0 EV
Lente del convertidor: Ninguno
Sensibilidad: ISO 100
[#End of Shooting Data Section]